张树杰 郑宪玲 张瑞清 张 凯
流行病学调查[1]显示，我国糖尿病患病率达11.2%，血糖达标率低。降糖方案的选择是影响血糖达标率的重要因素之一，近年来多数学者提倡基础胰岛素加口服降糖药方案(basal insulin combined with oral antidiabetic drug(s) therapy，BOT)[2-3]，其具有更高的安全性、有效性。然而，在临床实践中，仍有部分患者未能控制血糖，必须转用其他方案，如每日多次注射胰岛素(muttiple daily injections of insulin,MDI)治疗，这些证据表明，BOT方案无法有效控制某些糖尿病患者的血糖。有研究[4]报道，在一定范围内，身体质量指数(body mass index ,BMI)高、胰岛素强化治疗时餐时胰岛素用量较低、具有一定胰岛β细胞功能的患者更适合转换为BOT方案。迄今为止，尚不明确是否某个或多个因素可以预测BOT方案的有效性。因此，在制定新的降糖方案前，如果能够识别BOT方案对患者是否有效，将大大减少医疗费用并节省住院时间。本研究旨在探讨影响BOT方案有效性的因素并寻找有价值的预测指标指导选择BOT方案。
1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年9月邯郸市中心医院内分泌一科收治的211例因血糖控制不佳入院的2型糖尿病(Type 2 dionbetes mellitus,T2DM)患者纳入研究。转换BOT方案成功的患者归入BOT组(n=142),转换不成功继续MDI方案的患者纳入MDI组(n=69)。T2DM诊断符合1999年WHO诊断标准[5]。纳入标准：①年龄25～80岁；
②空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥8.0 mmol/L；
③糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)≥7.0%；
④既往接受连续降糖治疗时间3月以上(包括口服药物或胰岛素联合口服药)。排除标准：①新诊断的或既往未降糖治疗的糖尿病；
②1型糖尿病或特殊类型糖尿病；
③肝肾功能不全；
④妊娠、感染及糖尿病急性并发症等应激状态；
⑤其他严重疾病。本研究经医院伦理委员会批准(伦理号：201905006)，研究对象均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 研究设计 患者入院后停用所有降糖药物，给予胰岛素强化治疗(多次皮下注射胰岛素)，血糖达到控制目标维持1周后查胰岛功能，并予改为基础胰岛素(甘精胰岛素或德谷胰岛素)加口服降糖药，为降低方案的复杂性，口服药种类不超过3种，可选择1～3种不同作用机制的口服降糖药，每种药不超过每日最大推荐剂量(二甲双胍2 g、阿卡波糖300 mg、阿格列汀25 mg、恩格列净10 mg)，为减少低血糖及体质量增加的不良反应，联合格列美脲时每日剂量不超过4 mg、瑞格列奈每日剂量不超过6 mg。根据患者空腹血糖水平调整基础胰岛素用量，为缩短住院时间，每日调整1次，参考《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识(2021年版)》中的推荐[6]，根据空腹血糖水平每次调整1～4 U直至达标，基础胰岛素的最大剂量可为0.5～0.6 U/(kg·d)，联合口服降糖药后继续根据空腹血糖调整用量。如1周后空腹血糖及餐后血糖均达标[血糖达标标准：FPG≤7.0 mmol/L,餐后2小时血糖(2-hour post-meal blood glucose,2 h PG)≤10.0 mmol/L]，则归入BOT组，如未达标，则归入MDI组，出院后门诊随访。BOT组患者维持血糖达标持续至少3个月视为BOT方案有效，如未能达标则转入MDI组，继续MDI方案治疗，可继续联合二甲双胍、阿卡波糖治疗。纳入本试验的患者均给予教育干预，包括心理适应、自我血糖监测、胰岛素注射技术、胰岛素剂量适当调整、低血糖识别、预防和自救等多方面。试验期间患者均给予生活方式干预，由糖尿病专科护士制定合理的饮食及运动计划，并每周随访及监督患者执行情况，患者可以随时咨询医师，并要求其出院后能够自我检测指尖血糖至少每周4次，包括FPG及三餐后2 h血糖。
1.2.2 设备和试剂 美国贝克曼AU5400全自动生化分析仪、日本全自动糖化血红蛋白分析仪(HLC-723G8)，罗氏Cobas e602全自动电化学发光分析仪。德谷胰岛素(3 mL∶300 U)购自诺和诺德公司，甘精胰岛素注射液(3 mL∶300 U)购自赛诺菲安万特公司。
1.3 观察指标 记录患者性别、年龄、糖尿病病程、既往降糖方案[胰岛素或类似物、磺脲类或格列奈类、双胍类、糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂等]、BMI、FPG、HbA1c、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterin,HDL-C)。血糖稳定后做100 g馒头餐试验，检测空腹C肽(fasting C-peptide,FC-P)、餐后2小时C肽(2-hour C-peptide,2 h C-P)、餐后2 h C-P增值[ΔC-P=(2 h C-P)-(FC-P)]、FPG、2 h PG)。治疗3月后门诊随诊，查HbA1c、FPG、2 h PG。
2.1 一般资料比较 两组患者性别、年龄、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。MDI组患者调整方案前应用胰岛素或胰岛素类似物的比例高于BOT组(P=0.006)，而BOT组患者调整方案前应用二甲双胍的比例高于MDI组(P<0.05)。BOT组BMI、TG、FC-P、2 h C-P、ΔC-P、2 h C-P/FC-P高于MDI组(P<0.05)，而病程、FPG低于MDI组(P<0.05)。见表1。
表1 两组患者临床特征比较
2.2 BOT方案影响因素的logistic回归分析 以BOT方案是否成功为因变量(“是”赋值为“1”，“否”赋值为“0”)，筛选经单因素分析结果显示BOT组与MDI组之间差异有统计学意义的变量，并进行多重共线性诊断分析，筛选自变量，包括：连续型变量(BMI、糖尿病病程、FC-P、2 h C-P、ΔC-P、2 h C-P/FC-P、FPG、TG)和二分类变量(调整方案前是否应用二甲双胍、是否应用胰岛素或类似物)，连续变量无需赋值，二分类变量“是”赋值为“1”，“否”赋值为“0”，行多因素logistic回归分析。结果显示BMI、2 h C-P是BOT方案是否成功的影响因素(β=0.198、0.914，P<0.05)，病程越长，选择BOT方案成功的可能性越小(β=-0.065，P<0.05)，且调整方案前应用二甲双胍的患者更容易获得BOT方案的成功(OR=2.445，95%CI:1.123～5.323，P<0.05)。见表2。
表2 BOT方案影响因素的logistic回归分析结果
2.3 餐后2 h C-P、BMI对BOT方案的ROC曲线 通过ROC曲线评价2 h C-P和BMI对BOT方案是否成功的诊断效能，并寻找最佳截断值，以2 h C-P和BMI为检验变量，BOT方案是否成功为状态变量，绘制ROC曲线。结果显示2 h C-P和BMI曲线下面积分别为0.860(95%CI: 0.808～0.914)、0.780(95%CI：
0.711～0.857)。通过计算约登指数，根据约登指数最大选出最佳截断值，2 h C-P最佳截断值为2.43 μg/L，灵敏度、特异度为0.77、0.83，BMI最佳截断值为24.21 kg/m2，灵敏度、特异度为0.76、0.73。见图1。
注:2 h C-P为餐后2小时C肽;BMI为身体质量指数。
2.4 治疗3月后两组患者血糖达标率及低血糖发生率比较 两组患者治疗3月后门诊复查FPG、2 h PG、HbA1c，并记录低血糖发生情况。BOT组患者FPG、HbA1c水平低于MDI组(P<0.05)。BOT组FPG达标率高于MDI组(P<0.05)，BOT组低血糖发生率低于MDI组(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者治疗3月后血糖达标率及低血糖发生率比较
T2DM患者在调整生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标，建议尽早注射胰岛素治疗[1]。对于同一种降糖方案，不同的个体可能反应有所不同，血糖是否达标除了受患者自身因素影响外，医师制定的治疗方案也是重要因素。短期胰岛素强化治疗是控制血糖的重要方法之一[6]，能有效缓解高糖状态并提高血糖达标率[7]，但很多患者因恐惧注射疼痛及操作繁琐，难以坚持多次皮下注射胰岛素方案，故短期胰岛素强化治疗后续方案的转换是临床上值得思考的问题。血糖控制不佳的T2DM患者在给予短期胰岛素强化治疗后，β细胞功能会有一定程度的恢复，胰岛素抵抗亦会改善[8-10]，这为后续转换为基础胰岛素联合口服药或其他简化的降糖方案提供了条件。基础胰岛素联合口服药是一种安全、有效的降糖方案，且每日一次注射的方式操作便捷，可提高患者的依从性。本研究通过观察211例因血糖控制不佳住院的T2DM患者在短期胰岛素强化治疗后转换为BOT方案的效果，从而探讨影响BOT方案是否成功的因素。
胰岛β细胞功能是影响降糖方案选择的最主要因素[11]，C-P在体内的半衰期长于胰岛素，外周C-P检测比胰岛素更稳定[12]。目前，C-P检测已广泛应用于 β 细胞功能评估。临床上常用口服75 g葡萄糖(或100 g馒头餐)试验检测C-P释放来评估胰岛β细胞功能，但过程稍繁琐。有研究[13]表明，ΔC-P能够准确并简易的反映胰岛功能，也有研究[14]发现ΔC-P可以作为选择降糖方案的预测指标。此外，有研究者[15]认为2 h C-P/FC-P更能反映胰岛功能，并可以作为基础胰岛素联合口服药糖方案选择的预测指标。本研究发现2 h C-P是BOT方案成功的影响因素，有较高水平2 h C-P的患者更容易获得BOT方案的成功，而糖尿病病程亦是影响转换BOT方案的因素，病程较短的T2DM患者在短期胰岛素强化治疗后转换为BOT方案更容易成功。本研究显示2 h C-P更能准确的指导选择BOT方案，其原因可能是：该方案中的基础胰岛素能够纠正糖尿病患者的基础胰岛素分泌不足，故对患者空腹C-P水平要求不高，但相较于MDI方案，BOT方案不能很好地解决胰岛β细胞储备功能不足的问题，故应用该方案更多的是需要关注餐后血糖是否能够达标，而对于2 h C-P相对较高的患者，餐后血糖更容易控制。因此，较高水平的2 h C-P更容易获得BOT方案的成功。另外，与选择的糖尿病人群特点、样本量及研究方案不同有关，总之，胰岛功能较好的患者更易获得BOT方案的成功。
另有研究[16]显示，BMI与胰岛功能密切相关，相较于正常和低体质量糖尿病患者，超重和肥胖的患者胰岛分泌能力较强，胰岛素抵抗明显，但随着病程的延长，这种差异可能会消失。临床上，超重或肥胖的患者在选择降糖方案时，要兼顾血糖达标和体质量控制，研究[14]显示，BMI可以作为降糖方案选择的参考指标，本研究显示较高水平BMI的患者在胰岛素强化治疗后更容易获得BOT方案转换的成功。本研究还显示，调整方案前应用二甲双胍的患者更容易获得BOT方案的成功，具体原因尚不明确，可能与二甲双胍对胰岛功能的保护作用有关。ROC曲线显示2 h C-P、BMI曲线下面积为0.860、0.780，有很好的预测价值，最佳截断值为2.43 kg/m2、24.21 kg/m2。
本研究还显示，在治疗3月后BOT组空腹血糖达标率较高，低血糖发生率较低，而餐后血糖和糖化血红蛋白达标率两组患者相当，提示BOT方案能够有效的控制血糖并减少低血糖的发生。
综上所述，对于血糖控制不佳的T2DM患者，满足2 h C-P≥2.43 μg/L、BMI≥24.21 kg/m2时，经过短期胰岛素强化治疗后可以转换为基础胰岛素联合口服药，既能有效控制血糖，还能避免多次注射的痛苦，且有更高的安全性。但本研究仍存在一定局限性，样本量较少，今后需进行扩大样本量、多中心研究加以验证。
猜你喜欢降糖达标率胰岛沙颍河（阜阳段）生态流量监测的探索治淮(2022年7期)2023-01-02临床胰岛制备研究进展医学信息(2022年9期)2022-11-27冯琴：降糖减肥新秀一一司美格鲁肽肝博士(2022年3期)2022-06-30紫红獐牙菜对四氧嘧啶性糖尿病小鼠的降糖作用昆明医科大学学报(2021年8期)2021-08-13老年2型糖尿病患者不同运动时间降糖效果的临床研究中华养生保健(2020年1期)2020-11-16山西省2017年地表水功能区水质现状评价分析山西水利科技(2020年2期)2020-08-27人工胰岛成功用于小鼠旗帜文摘(2020年5期)2020-06-09吡格列酮联合二甲双胍治疗门诊药房2型糖尿病的药学分析健康必读·下旬刊(2020年5期)2020-05-29四川脱贫攻坚半年“成绩单”出炉四川党的建设(2019年15期)2019-09-202014年乘用车企平均油耗公布世界汽车(2015年5期)2015-09-10