张寒，韦华
(1. 右江民族医学院，广西 百色 533000；
2. 右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000)
原发性肝癌是一种常见的消化系统肿瘤，分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)及混合性肝癌。HCC是最常见的肝癌，占肝内癌症的75%～85%。ICC 是胆道系统第二常见肝胆癌，占所有肝脏恶性肿瘤的5%～20%[1]，其在原发性肝癌中的发病率仅次于HCC。随着科学技术的发展和生活环境的改变，ICC的发病率呈现逐年上升的趋势，现有研究发现，ICC与HCC的发病、预后有着许多不同。在细胞的功能方面，ICC与HCC仅在肝合成储存功能中有相似之处，而炎症损伤、分泌排泄的功能均有显著不同；
在原发性肝癌的预后中，ICC较HCC预后更差。故术前诊断其病理类型对于ICC和HCC患者治疗及手术方式的选择有着重要意义[2-3]。但由于早期症状的不典型性、影像学诊断的不确定性、病理学穿刺的有创性及过高检查诊断的费用，均增加了ICC、HCC术前鉴别的难度和患者的负担[4]。因此寻找新颖、便捷的鉴别诊断方式对于疾病早期鉴别、治疗方式的选择及肿瘤的预后均有重要意义。本研究旨在探讨新型炎症复合指标对术前鉴别ICC及HCC的临床价值。
1.1 研究对象 本研究收集2016年1月至2022年5月右江民族医学院附属医院消化内科及肿瘤科243例原发性肝癌患者，其中男179例，女64例；
年龄23～91岁，平均(55.55±13.52)岁；
肝细胞癌122例，肝内胆管癌121例。根据病理结果将研究对象分为两组，ICC组(121例)和HCC组(122例)。纳入标准：①所有患者均符合《原发性肝癌诊疗规范(2022年版)》，均由病理或影像学(CT 及 MRI)检查确诊[5]；
②病历资料完整；
③既往无精神病史，意识清晰，可正常沟通交流。排除标准：①临床及病理资料不完整;②伴有其他肿瘤；
③既往服用消炎药或患有慢性炎症疾病；
④接受术前抗肿瘤治疗；
⑤术前有急、慢性感染性疾病证据；
⑥术前合并免疫性疾病；
⑦术前合并血液系统疾病；
⑧妊娠期或哺乳期妇女。所有患者间均无亲属关系，患者其直系亲属并未存在肿瘤家族史。本研究经该院伦理委员会批准，获得患者和(或)家属同意并签署知情同意书。
1.2 研究资料 所有研究资料均为患者住院及术后随访获得。
1.2.1 一般资料 年龄、性别、BMI、乙肝病史、吸烟史、饮酒史。
1.2.2 实验室相关指标 ①白细胞(white blood cell，WBC)计数、中性粒细胞(neutrophils，NE)计数、淋巴细胞(lymphocyte，LYM)计数、单核细胞(mononuclear，MNC)计数、血小板(platelet，PLT)计数、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)计数；
②生化指标：白蛋白(albumin，ALB)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase ，ALP)；
③经以上指标相比所计算出的复合指标：C反应蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin ratio ，CAR)、碱性磷酸酶/淋巴细胞比值(alkaline phosphatase-to-lymphocyte ratio，ALR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、天冬氨酸转氨酶/血小板比值(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)。
2.1 一般资料的比较 本实验纳入的243例研究对象，两组患者年龄差异有统计学意义(P<0.05)，性别差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
2.2 HCC组和ICC组实验室指标的比较 本研究两组实验室指标均为非正态分布，根据两独立样本非参数检验结果显示：ICC组的WBC、NE、MNC、PLT、CPR、AST、ALP、CAR、ALR、PLR水平高于HCC组；
而LYM、ALB、NLR水平低于HCC组，以上指标差异均有统计学意义(P<0.05)。两组间APRI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表1 两组患者一般资料比较
表2 两组实验室指标的比较
2.3 炎症指标对ICC及HCC的鉴别效能 将上述有统计学意义的指标使用ROC曲线进行统计分析，WBC、NE、LYM、MNC、PLT、CRP、ALB、AST、ALP、NLR、CAR、ALR、PLR在ICC和HCC的鉴别诊断中的曲线下面积(AUC)均有统计学意义(P<0.05)，见表3、表4、图1、图2。
表3 术前单一炎症指标对ICC及HCC的鉴别效能
表4 术前新型炎症复合指标对ICC及HCC的鉴别效能
图1 术前单一炎症指标的ROC曲线
图2 术前复合炎症指标的ROC曲线
ICC和HCC均属于原发性肝癌。ICC起源于二级及以上胆管分支上皮细胞，而HCC起源于肝细胞。由于两者发病部位均位于肝内，故单一参考早期症状或影像学结果不易对其进行鉴别诊断。本次研究的实验室指标均取自外周血血常规、C反应蛋白、肝功能中的炎症指标。因样本获取便利、价格可接受、动态检测易操作、且与恶性肿瘤高度相关，使其成为癌症近年来的研究热点[6]。现有多项研究结果表明，炎症反应在肝脏肿瘤的发生、发展、转移及预后过程中有着重要作用[3，7]，但关于ICC和HCC在全身炎症指标差异上的研究却鲜有报道[8-9]。
本研究结果表明，在全身炎症指标方面，两组间有显著的差异，其原因可能与两种癌症虽同为原发性肝癌但其发病机制及病因不同有关。研究表明：① ICC是由慢性炎症引起的恶性肿瘤，慢性炎症导致的炎症环境可破坏宿主细胞的DNA并诱导其胆管细胞增殖[10-11]；
②ICC常见的危险因素，如肝内胆管结石、胆道畸形、原发性硬化性胆管炎、肝炎病毒感染(HBV/HCV)、肝血吸虫感染[12]、非胆汁性肝硬化等，均会导致发病部位产生慢性炎症和胆汁淤积，进一步导致肝胆细胞反应性增殖、遗传基因进行性突变，最终导致正常的肝胆细胞发展为癌细胞[13]。当慢性炎症发生在胆道中时，炎症反应还会导致体内胆汁酸、卵磷脂信号的传导异常、刺激机体细胞生长因子的分泌、损伤DNA修复的功能、抑制抑癌基因的表达，导致促癌的肿瘤微环境形成，从而使外周血WBC、NE、MNC、CRP、PLT、AST、ALP等指标升高[1，12，14-15]。
为了探究单一炎症指标及复合炎症指标对两种癌症的鉴别诊断效能，本研究对表2中有统计学意义的指标绘制ROC曲线。结果显示WBC、NE、LYM、MNC、CRP、PLT、AST、ALP、NLR、CAR、ALR、PLR在ICC和HCC的鉴别诊断中的AUC均有一定的鉴别效能。对表3、表4其相应ROC曲线进行对比分析显示，总体上复合炎症指标对两种肿瘤的检验效能优于单一炎症指标。在单一炎症指标中ALP最具鉴别诊断价值，其AUC为0.750，在最佳界值下，灵敏度为0.909，特异度为0.574。ALP具有影响肿瘤细胞分裂、增殖、凋亡以及信号转导等生物功能。KRONES E等[15]研究表明ALP活性是胆汁淤积敏感的参数，其作用可以准确反映人为诱导的胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中是否存在胆汁淤积。个体间胆汁淤积程度的差异反映在胆汁酸水平的变化上，胆汁酸水平与ALP血清水平密切相关。POUPON R[14]的研究表示，ALP显著升高(超过正常上限的3倍)主要见于与肝内或肝外胆汁淤积相关的疾病，这与炎症所引起的胆汁淤积会使胆道处于酸性环境中，引起肝内毛细胆管重新定位有关。慢性炎症的迁延不愈及恶化，最终使得ALP值居高不下。
在复合炎症指标中PLR最具鉴别诊断价值，其AUC为0.802，在最佳界值下，灵敏度为0.777，特异度为0.746，对两种肿瘤最具检验效能。PLR 是计算血小板计数与淋巴细胞的比值，与HCC组相比，ICC组血小板计数升高，而淋巴细胞计数降低。既往研究中已经证明外周血炎症指标与恶性肿瘤患者的预后相关，其中高血小板计数表明预后不良，肿瘤周围的淋巴细胞浸润也与更好的预后相关。张浩东等[2，6，16]研究结果显示ICC患者血小板较HCC患者有所升高，与本实验结果一致。这可能的原因有：①血小板在肿瘤细胞的细胞因子作用下相关基因产生突变；
②血小板参与了ICC的生长及转移。研究[17]表明ICC分泌的多种活性物质(如肿瘤组织因子等)可活化血小板，已活化的血小板继续产生高度特异性的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。VEGF直接推动肿瘤生长，并间接推动肿瘤转移；
同时血小板也可通过作用于ICC患者的肿瘤细胞分泌转化生长因子β(TGFβ1)直接促进ICC的生长和转移。与肿瘤细胞结合后的血小板还可对肿瘤细胞起到保护作用，促使肿瘤细胞发生免疫逃逸[18-20]，这种反馈的机制，可能是ICC患者血小板计数大于HCC患者的原因。据报道[21]，外周血及肿瘤微环境中淋巴细胞计数与肿瘤的预后呈正相关。
T 淋巴细胞可通过分泌IL-10、TGFβ1从而抑制NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤效应。有多个研究表明在ICC组织中，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)的高度浸润与不良预后相关，即ICC较HCC侵袭性更强、预后更差[22]。TAM可以通过激活缺氧诱导因子-1α来促进ICC细胞表达细胞程序性死亡受体-配体1(PD-L1)，进而抑制淋巴细胞的抗肿瘤功能。结合既往研究已证实ICC预后较HCC更差，更能体现其对两种癌症鉴别诊断的价值，但目前少有学者对ICC和HCC间PLR的差异进行研究。
PLR是一种可靠、易于获得且成本低廉的新型生物标志物，具有鉴别ICC与HCC的潜力，并有望被用于肿瘤的术前鉴别。本研究期望通过对新型复合炎症指标的进一步研究，为肝癌的诊断、鉴别诊断、治疗、转移、预后等各个方面提供依据。
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