中国免疫学会神经免疫分会
静脉注射免疫球蛋白(IVIg)来源于多克隆血清IgG制备方法，其使用历史已超过30年。作为一种广泛有效的抗炎和免疫调节剂，IVIg目前用于治疗越来越多的神经系统免疫疾病。现有的随机对照试验(RCT)和系统评价证据表明，IVIg是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)和多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy，MMN)的一线治疗方法[1-2]。IVIg对于一些严重的重症肌无力(myasthenia gravis，MG)也是一种有效的抢救治疗措施[3]，作为皮肌炎和僵人综合征的二线治疗也有一定作用。此外，IVIg亦被用于某些神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等)的临床治疗试验，但目前证据表明其缺乏确切疗效[4-5]。近年来，IVIg作为一种有效的免疫治疗方法，在神经免疫疾病中的应用十分广泛，为进一步规范管理，并为中国神经内科医生使用IVIg治疗神经免疫疾病提供参考和指导，中国免疫学会神经免疫分会组织了国内神经免疫领域专家，综合国内外相关研究现状，共同研讨制定了本指南。
1.1 作用机制IVIg具有多种免疫调节作用。首先，IgG的Fc片段能特异性地与一些免疫效应细胞相结合，阻断Fc受体可能会抑制抗体依赖细胞介导的细胞毒性。其次，IVIg通过与抗原结合F(ab)2部分发挥免疫替代作用。从健康血液中纯化出来的IVIg含有多种特异性抗体，这些抗体既可与机体抗原结合形成抗原抗体复合物被吞噬细胞吞噬，又能直接通过先天免疫系统封闭这些抗原的作用位点，使致病性抗体滴度下降。第三，IVIg可通过抢占自身抗体的作用位点，缩短自身抗体半衰期，使其清除率增加。第四，IVIg对体内多种细胞因子的分泌有调节作用，能抑制促炎性细胞因子的产生，从而达到抗炎作用。此外，IVIg还可能具有其他多种作用机制来改变潜在的炎症发病机制，且这些机制并非相互排斥而是相互协同作用[1]。
1.2 用法及不良反应IVIg常规使用方法：2 g/kg，2～5 d内使用完毕。因为血浆置换(PE)可消除免疫球蛋白，所以IVIg之后不宜立即进行PE治疗。IVIg治疗常见不良反应为头痛、发热、皮疹等，少见的严重不良反应为发生血栓和溶血性贫血。对于有冠状动脉疾病、近期心肌梗死、卒中或血栓事件、高凝状态(后天的或家族性的)或口服避孕药的患者应谨慎使用。IVIg禁忌人群包括对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者，以及有抗IgA抗体选择性IgA缺乏者。此外，高龄、既往存在肾脏损害和糖尿病患者更容易发生肾脏损伤，预防性措施包括使用抗组胺药物、糖皮质激素(后文简称“激素”)来缓解过敏反应，以及使用非甾体抗炎药来减轻头痛。此外，高龄、既往存在肾脏损害、糖尿病患者以及同时使用肾毒性药物的患者接受IVIg治疗更容易发生肾脏损伤。预防不良反应的措施包括：使用抗组胺药物、激素来缓解过敏反应；
使用非甾体抗炎药来减轻头痛；
输注前充分补液、控制输注速度或避免使用含蔗糖的IVIg产品以预防肾脏并发症。
1.3 重组IVIg制品目前正在开发人免疫球蛋白替代产品，其中几种具有较好应用前景和价值，如阻断新生儿FcRn的重组抗体制剂(如Abdegs)可减少自身抗体半衰期，多聚IgG Fc制剂(如stradomers)可阻断免疫复合物结合激活Fcγ受体，以及富含抗炎唾液酸IgG糖变异体的IVIg制剂(sIVIg)和基于包括抗病原体抗体在内的人源单克隆抗体的重组IVIg制剂。Abdegs和stradomers主要针对自身免疫性疾病和炎症性疾病发挥关键作用，而sIVIg制剂覆盖了更广泛的自身免疫性疾病病理基础的效应通路。不仅如此，这些重组IVIg制剂还可以作为免疫缺陷或免疫抑制患者的免疫球蛋白替代疗法来预防微生物感染。尽管如此，这些重组IVIg制剂在不同疾病中的疗效仍需临床试验进行验证[1]。
IVIg是GBS、CIDP和MMN的一线治疗方法，在其他免疫疾病中也有一定作用。现就其在不同免疫疾病中的应用进行阐述。治疗指南证据推荐强度及证据水平标准见表1，IVIg治疗神经系统免疫疾病推荐意见见表2。
表1 治疗指南中证据推荐强度及证据水平标准
2.1 GBSGBS是一种可能危及生命的自身免疫性疾病。免疫治疗是快速改善症状的重要治疗手段。PE和IVIg目前已被证实是GBS治疗的首选免疫治疗方案(IA级推荐)[6-7]。
2.1.1使用原则：PE是第一个被证明对GBS治疗有效的治疗方法。但PE使用条件相对严格，并且存在较多禁忌证(如严重感染、心功能不全等)。有研究发现PE与IVIg比较，患者在插管时间、残疾预后和死亡率方面无明显差异[8]，因此目前IVIg已成为多个国家用于GBS的一线治疗(IA级推荐)，推荐标准疗法为总剂量按体重2 g/kg(可分为2～5 d用完)。PE与IVIg方案选择主要基于临床的可用性、使用成本和便利性。现有证据显示，起病2周内且症状较重(不能独立行走，Hughes评分≥3分)的GBS患者，使用IVIg有确切的疗效[9]。
由于缺乏早期精准判断GBS病情进展和残疾的指标，因此，原则上应尽早使用IVIg，以避免不可逆的神经损伤发生。
2.1.2不良反应：IVIg不良反应较轻微，仅极个别患者出现一过性心慌、发热、皮疹等，大多不良反应轻微，且经过调整输液速度，或对症支持治疗后可恢复。有条件时可检查血清IgA水平，如IgA缺乏则发生过敏反应的风险较高。
2.1.3IVIg在不同GBS亚型中的应用：除常见的急性炎性脱髓鞘多神经根神经病(AIDP)外，GBS分型还包括急性运动轴索神经病(AMAN)、急性运动-感觉轴索神经病(AMSAN)、米勒-费稀尔综合征(MFS)和Bickerstaff脑干脑炎。既往RCT治疗研究对于GBS患者未作明确分型观察。针对AIDP与AMAN的疗效对比研究结果目前尚存在争议；
一些小样本的病例对照研究存在相反的结论，目前仍然缺乏大样本RCT研究结果(D级证据)。AMSAN、Bickerstaff脑干脑炎等亚型IVIg治疗与AIDP比较未发现存在显著差异[10]。MFS患者具有良好的自然恢复能力，病例对照研究表明无论是否接受IVIg治疗可能并不影响MFS患者的结局[11]。
此外，研究表明联合使用PE和IVIg在长期疗效方面并未优于单用IVIg治疗，因此，不推荐IVIg和PE联合使用(ⅡB级推荐)[12-13]。对于效果不佳或出现治疗相关波动(TRF)的GBS患者是否启用第二疗程IVIg尚有争论。一项国外的前瞻性观察性研究纳入237例GBS患者，结果表明启用第二疗程IVIg并未使预后不良GBS患者获益(C级证据)[14]。来自荷兰的多中心RCT研究结果同样证实第二疗程IVIg治疗并未使预后不良的GBS患者获益，同时还会带来严重不良事件的风险(SID-GBS)(A级证据)[15]。
推荐意见：IVIg是GBS的一线治疗选择，应在诊断后尽早使用(ⅠA级推荐)。不推荐IVIg和PE联合使用(ⅡB级推荐)。对于效果不佳或出现症状波动的GBS患者，目前来自国外的证据不建议启用第二疗程IVIg，可能会增加患者严重不良事件风险(ⅠA级推荐)。既往RCT研究未对GBS作明确分型。基于一些小样本的病例对照研究，推荐除AIDP外，其他亚型，如AMAN、AMSAN和Bickerstaff脑干脑炎也应尽早开始IVIg治疗。MFS患者具有良好的自然恢复能力，无论是否接受IVIg治疗可能并不影响MFS患者的结局(Ⅳ级推荐)。
表2 IVIg治疗神经系统免疫疾病推荐意见
表2 IVIg治疗神经系统免疫疾病推荐意见(续表)
2.2 CIDPCIDP是一种自身免疫介导的周围神经脱髓鞘疾病，呈慢性进展或复发性病程，也是最常见的可治疗的获得性慢性炎性周围神经病[16]。IVIg被广泛用作CIDP急性期治疗和缓解期预防的一线治疗(ⅠA级推荐)。
2.2.1急性期：急性期诱导治疗对于改善CIDP患者病情和预防继发性轴索变性至关重要。急性期治疗应首选IVIg或激素(ⅠA级推荐)，纯运动型CIDP首选IVIg，而郎飞结节抗体相关CIDP应避免首选IVIg。IVIg或激素治疗无效时可考虑使用PE(D级证据)，但目前不推荐IVIg治疗后3周内使用PE。一项包含5项RCT研究(235例CIDP)的系统评价表明，与安慰剂对照组比较，急性期按体重2 g/kg给予IVIg治疗对CIDP残疾症状有显著改善作用，疗效可持续2～6周(A级证据)[17-18]。IVIg不良事件(如头痛、恶心、寒战和发热)较安慰剂组更常见(A级证据)，但严重的不良事件无统计学差异 (B级证据)[17-19]。一项双盲多中心RCT研究表明，与静脉注射甲基泼尼松龙(IVMP)治疗相比，IVIg在改善患者急性期症状方面没有统计学差异，尽管IVIg组患者因疗效差或不良反应而停药的发生率较IVMP组更低，但IVIg组患者停药后疾病恶化且需要进一步治疗的比例高于IVMP(B级证据)[20]。与长期使用激素后的不良反应相比，IVIg的不良反应则相对更少、更轻微。
2.2.2缓解期：超过85%的CIDP患者经诱导治疗后需要长期维持治疗，目前维持期最佳给药剂量和给药周期仍不清楚。在所有的给药方案中，每3周给药方案(按体重1 g/kg IVIg)使用最广泛且能覆盖多数患者平均用药需求〔基于免疫球蛋白甲基强的松龙用于CIDP研究(ICE)和静脉注射免疫球蛋白治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病研究(IMC)试验〕。
RCT和多中心开放试验均证实了IVIg治疗CIDP的长期有效性和安全性(初始按体重2 g/kg，随后每3周按1 g/kg维持治疗24周)，研究表明接受维持治疗的患者比安慰剂组复发时间更晚，两组长期不良事件发生率无统计学差异(A级证据)[19-21]。但以IgG4亚型为主的抗郎飞结节蛋白(NF186)和结节旁蛋白(NF155、CNTN1和CASPR1)抗体相关CIDP患者对IVIg治疗无效，而对利妥昔单抗反应良好，对激素和PE部分有效[22-23]。
2.2.3皮下注射免疫球蛋白(SCIg)：IVIg治疗需要住院以及静脉注射导致的潜在严重不良反应(如静脉血栓的发生)均在一定程度上限制了其长期应用。这使可以居家使用的SCIg成为IVIg的有效替代治疗方案。近期一项全球多中心RCT三期试验表明，每周高剂量SCIg(按体重0.4 g/kg)或低剂量(按体重0.2 g/kg)的治疗方案在CIDP长期维持治疗中均可有效减少患者复发(A级证据)，具有长期安全性和有效性(C级证据)，能有效维持或改善多数CIDP患者的生活质量(C级证据)[24-25]。但目前没有足够的证据支持SCIg可作为CIDP患者的初始急性期诱导治疗，因此在转换之前，需要给予患者使用IVIg进行诱导治疗以稳定病情。SCIg不良反应主要为注射部位出现局部肿胀和红斑以及感染，尚未见严重不良反应的报道。不过，目前国内尚无SCIg产品售卖。
推荐意见：CIDP急性期治疗首选IVIg治疗(ⅠA级推荐)。急性期IVIg推荐剂量为按体重2 g/kg，2～5 d内使用完毕(IA级推荐)，维持期治疗推荐按体重0.4～1.2 g/kg，每2～6周使用1次(ⅡB级推荐)。对IVIg治疗有明显副作用或住院不便的患者可每周给予SCIg(按体重0.2 g/kg或0.4 g/kg)作为CIDP维持治疗(ⅡB级推荐)。IgG4亚型抗体(NF155、CNTN1和CASPR1、NF186抗体)为主的相关CIDP对IVIg疗效欠佳，因此不推荐使用(ⅣD级推荐)。
2.3 MMNMMN是一种由获得性免疫介导的周围神经病。与CIDP或GBS患者不同，MMN患者仅对IVIg有反应，而对激素或PE疗效不佳[26]。已知的RCT研究证实了IVIg治疗对MMN的有效性和安全性(A级证据)，研究表明IVIg相对安慰剂组可显著改善MMN患者肌肉力量，且没有报告严重不良反应[2，27]。有研究报道78%～94%的MMN患者初次使用IVIg有效(按体重2 g/kg，2～5 d内使用)，IVIg治疗1周后MMN症状明显改善，但疗效仅能维持3～6周，通常需要长期维持治疗[28]。一项多中心开放标签Ⅲ期研究提示每3周1次(按体重1 g/kg)IVIg长期维持治疗(52周)对MMN患者是安全有效的(C级证据)[29]。一项随机、单盲交叉试验证实SCIg和IVIg在改善MMN患者运动强度方面的短期疗效和安全性相当(C级证据)[30]。此外，小样本观察性研究证实了SCIg治疗MMN的长期(6～24个月)有效性和安全性，提示SCIg可替代IVIg作为MMN维持治疗的方法(D级证据)[31]。SCIg可有效减少住院费用，可用于建立静脉通道有困难的MMN患者。
推荐意见：IVIg是MMN的一线治疗药物，推荐总剂量为按体重2 g/kg(ⅠA级推荐)。对于初次IVIg治疗有效但数周或数个月后出现肌力下降和功能减退的患者，应再次予以IVIg诱导治疗(ⅢC级推荐)。
维持治疗可采用IVIg或SCIg，使用频率需要根据治疗反应确定，通常按体重1 g/kg，每2～4周1个疗程，或2 g/kg，每1～2个月1个疗程，同时需要定期评估患者运动功能以调整IVIg剂量(ⅢC级推荐)。
2.4 MGMG是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体和肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体等引起的自身免疫性疾病。早在1984年IVIg首次用于治疗MG时，就被发现对治疗急性加重，尤其是对呼吸功能不全的患者有明显疗效[32]。
2.4.1急性期治疗：一项包含10项研究(共2028例MG患者)的系统评价表明，IVIg和PE在治疗MG的疗效或安全性方面无统计学差异[33]。其中，一项针对87例急性加重的全身型MG患者的RCT研究发现，PE和IVIg对患者两周后疗效无统计学差异，且IVIg治疗的风险更小，患者耐受性更好[34]。此后，基于逐渐增多的RCT研究结果，IVIg逐渐被广泛用于MG患者的短期治疗，尤其是用于中重度全身型MG患者急性加重期的治疗。目前A级证据表明IVIg可以改善全身型MG恶化或急性加重的临床状态，IVIg的疗效与PE相当[35-36]。IVIg对于MuSK抗体阳性的MG患者疗效欠佳，且弱于PE，仅在其他治疗方案效果不理想时可尝试使用(ⅢC级推荐)[37]。
MG危象首选治疗方案为IVIg或PE。一项关于54例MG危象患者的回顾性研究发现，接受PE的患者比接受IVIg治疗的患者具有更好的通气状态和生活能力，但出现并发症的风险也更高[38]。有证据证明在胸腺切除术前可使用IVIg或PE来预防MG危象的发生[39]。欧洲神经学会联合会建议使用IVIg治疗难治性MG的恶化或维持治疗[40]。
2.4.2维持治疗：在MG患者中使用IVIg维持疗法目前仅有回顾性研究，尚缺乏RCT证据。一项开放性回顾性研究纳入了52例对溴吡斯的明、泼尼松、硫唑嘌呤或对这些药物联合治疗无反应的全身型MG患者，均接受IVIg维持治疗至少1年(平均治疗时间为5.9年)，采用初始总剂量按体重2 g/kg，分5 d静脉滴注，此后每3～6周1次维持0.4 g/kg的剂量，结果显示71%的患者症状改善，但在症状完全缓解或减少疾病活动性方面似乎疗效不明[41]。
推荐意见：IVIg是一种有效的短期治疗MG危象和中重度全身型MG疾病恶化期的疗法，其治疗效果与PE相当，且耐受性良好，推荐治疗剂量为按体重2 g/kg，2～5 d内使用完毕(ⅠA级推荐)。对于IVIg长期维持治疗的确切疗效尚缺乏对照研究证据支持。对于MuSK抗体阳性的MG患者，IVIg疗效欠佳且弱于PE疗法，仅在其他治疗方案效果不理想时使用(ⅢC级推荐)。
2.5 自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)AE泛指一类由自身免疫机制介导的针对中枢神经系统抗原产生免疫反应所导致的脑炎，临床上主要表现为精神行为异常、认知障碍和急性或亚急性发作的癫痫等。目前公认免疫治疗是AE的主要治疗方法，包括激素、IVIg及PE，同时对于急性重症患者，还应尽早使用免疫抑制剂治疗。
2019年首个IVIg治疗AE的RCT研究支持在富含亮氨酸的胶质瘤失活1蛋白(leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1)和接触蛋白相关蛋白-2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)脑炎患者中使用IVIg，IVIg能有效控制癫痫发作，使癫痫的发作频率降低至少50%(B级证据)[42]。另一项多中心观察性队列研究证明免疫疗法(包括激素、IVIg、PE等)对抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎有效(B级证据)，抗NMDAR脑炎治疗的经验表明单独使用激素的疗效可能差于激素与IVIg或PE联合使用[43]。同时研究发现IVMP和IVIg在治疗抗GAD65阳性AE的治疗反应方面没有统计学差异。此外，AE可与僵人综合征重叠，超过70%的抗GAD65相关僵人综合征患者经IVIg治疗后获得缓解(C级证据)[44]。
2019年成人和儿童AE治疗共识建议：抗体介导的AE一线治疗包括IVMP、IVIg或PE，后两者通常在激素治疗同时或治疗之后使用。在确诊或怀疑AE(等待抗体结果)时应当尽早开始一线治疗以获得良好结局。IVIg和PE之间的选择取决于医生的治疗实践和患者的自身状况，例如在儿童、精神症状明显或自主神经功能不全的患者中，可以首先选用IVIg。根据临床特征和严重程度，可在IVMP治疗的同时或IVMP治疗后3～7 d内开始IVIg或PE治疗(C级证据)[45]。对于急重症患者，有条件时还应尽早使用免疫抑制剂，如利妥昔单抗治疗。
推荐意见：确诊AE或合理怀疑AE时，建议在使用IVMP治疗的同时或之后3～7 d内使用IVIg。对于重症患者，建议IVIg与激素联合使用(ⅢC级推荐)。当患者存在使用激素的禁忌证，或不能耐受激素的不良反应，或表现为抗GAD65相关的僵人综合征时，IVIg也可单独作为首选治疗(ⅢC级推荐)。推荐在LGI1和CASPR2脑炎的患者中使用IVIg控制癫痫发作(ⅠB级推荐)。对重症AE及复发性AE患者，可每2～4周重复使用IVIg(ⅣD级推荐)[46]。
2.6 炎性肌病皮肌炎(dermatomyositis，DM)和发性多肌炎(polymyositis，PM)属于炎性肌病，其特征为骨骼肌的慢性炎症导致患者肌肉无力甚至残疾，皮肌炎还会伴有面部和四肢的紫红色皮疹。激素是炎性肌病目前的主要治疗方法。对于使用激素和免疫抑制剂无效或反应差的患者，使用IVIg可以改善神经肌肉症状和功能(ⅠB级推荐)。一项双盲、安慰剂对照的研究中共有12例DM患者接受IVIg治疗，剂量为按体重2 g/kg，每个月1次共使用3个月[47]，其中9例重度残疾者功能明显改善。与安慰剂相比，IVIg治疗还可以使血清肌酸激酶(CK)快速恢复正常水平，有利于肌肉力量的改善(ⅠB级推荐)[48]。
近年来研究发现SCIg是具有可靠疗效且副作用较小的IVIg低成本替代品，在治疗难治性和活动性炎性肌病中有良好表现，可使患者长期稳定维持在缓解期，有效减少免疫抑制剂的使用，提升患者的生活质量[49]。
推荐意见：IVIg可能有助于改善炎性肌病患者的肌肉无力症状。推荐对有明显肌肉无力的DM和PM，影响吞咽功能的包涵体肌炎以及快速进展型包涵体肌炎患者，IVIg作为激素和免疫抑制剂无效时使用。SCIg可能在稳定期具有维持作用(ⅠB级推荐)。
2.7 多发性硬化(multiple sclerosis，MS)MS是一种以炎症、脱髓鞘、变性为特征的中枢神经系统自身免疫性疾病。由于传统疾病修饰治疗药物的安全性问题，尤其是孕产妇、哺乳期女性的用药安全问题，仍需寻求替代治疗方案。
2.7.1急性期治疗：IVIg在MS急性期治疗缺乏有效证据，不推荐用于MS急性发作期首选治疗方案。IVIg通常用于妊娠、哺乳期妇女或不能耐受激素冲击治疗及激素治疗效果不理想的患者。使用方式为：总剂量按体重2 g/kg，可分为2～5 d用完。若无效，则不推荐继续使用。对IVIg使用有效的患者，在急性期治疗5 d后，可在未来3～4周内每周按体重0.4 g/kg使用1次作为维持治疗[38]。但现有证据表明，IVIg作为激素冲击后的附加药物，对于MS复发后的症状恢复没有益处(B级证据)[50]。
2.7.2缓解期治疗：多个研究表明IVIg在预防MS患者复发中有一定益处。一项针对预防复发-缓解型多发性硬化(RRMS)复发的RCT研究中，患者每个月接受1次按体重0.2 g/(kg·d)IVIg治疗，其年复发率(ARR)较安慰剂组降低，但两组间残疾进展无统计学差异[51]。故IVIg可用于RRMS缓解期治疗(B级证据)。对于不同剂量IVIg应用的优劣比较研究显示，按体重0.2 g/(kg·d)与0.4 g/(kg·d)方案对患者的获益无统计学差异[52]。虽然ECTRIMS/EAN指南未推荐IVIg用于MS缓解期治疗，但在缺乏其他一线治疗方案时，可按体重0.2 g/(kg·d)IVIg用于RRMS缓解期的治疗[53]。目前尚无针对IVIg治疗与疾病修正治疗(DMT)疗效比较的队列或对照研究。需要注意的是，IVIg对于MS已经出现的症状如肢体残疾和视力下降并无改善作用，因此不推荐使用IVIg用于改善患者症状[54-55]。一项继发进展型多发性硬化(SPMS)患者行IVIg治疗的RCT研究结果显示，与安慰剂组相比，按体重1 g/(kg·月)给予IVIg治疗未能使患者在ARR及残疾进展方面获益，故不推荐用于SPMS(A级证据)[56]。
由于女性MS患者在妊娠期间并不适合应用一线DMT药物如特立氟胺，IVIg与前者相比无生殖毒性，因此有可能成为妊娠、产后可选择的预防复发药物。但目前缺乏IVIg用于治疗妊娠期MS的研究，在分娩后预防MS复发这一问题上，多项研究结果亦不一致，因此需进行更大样本的RCT研究来明确IVIg对于预防MS患者分娩后复发是否有效[57-58]。
推荐意见：急性期MS，妊娠、哺乳期妇女或不能耐受激素冲击治疗或激素冲击治疗后仍出现新发症状的成人患者及激素治疗无效的儿童患者，可考虑使用IVIg。用法：总剂量按体重2 g/kg，可分为2～5 d用完。若无效，则不推荐继续使用。在不宜使用DMT药物治疗的缓解期MS、RRMS，每个月按体重1 g/kg应用1次IVIg预防复发(ⅡB级证据)。不推荐将IVIg用于SPMS(ⅠA级推荐)。
2.8 视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)NMOSD是一种水通道蛋白4(AQP4)抗体等介导的主要累及视神经和脊髓的原发中枢神经系统脱髓鞘疾病，在疾病急性期主要应用激素治疗，国内外针对缓解期治疗目前主要为传统的免疫抑制剂及单抗类制剂(如利妥昔单抗)。
NMOSD急性期治疗首先推荐IVMP和PE治疗。IVIg治疗NMOSD急性发作证据主要来自小样本观察性研究或单个病例对照研究，尚无RCT研究。目前研究证据不推荐IVIg单独作为急性NMOSD治疗的一线选择，但对IVMP和PE治疗无效的患者推荐使用IVIg治疗(ⅢC级推荐)[59]。此外，研究表明IVIg联合IVMP治疗NMOSD严重发作〔简易精神状态量表评分(EDSS)≥6.5分〕疗效可能优于单独使用IVMP(C级证据)[59]。目前仅有小样本观察性研究表明定期使用IVIg治疗可降低NMOSD的复发率，但由于样本量较小，因此证据并不充分(D级证据)[60]。IVIg推荐使用方法：缓解期治疗按体重1.0 g/kg给予IVIg，每2～3个月1次。在一项针对20例AQP4-IgG阳性NMO患者的研究中，每1～3个月使用1次IVIg〔按体重0.4 g/(kg·d)〕作为服用硫唑嘌呤患者的附加治疗方案，结果发现联合使用IVIg后可使患者ARR降低[61]。
推荐意见：急性期IVMP和PE治疗无效的NMOSD患者推荐使用IVIg治疗(ⅢC级推荐)。IVIg可联合IVMP用于治疗NMOSD严重发作(EDSS≥6.5分)(ⅢC级推荐)。不推荐IVIg作为NMOSD缓解期用药，但在无法使用其他免疫治疗措施时，可采用每2～3个月 按体重1 g/kg应用1次IVIg预防复发(ⅣD级推荐)。
2.9 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody related diseases，MOGAD)MOGAD是因人体内生成针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的抗体，从而导致中枢神经系统脱髓鞘疾病。现认为其可能是独立于MS、NMOSD的新疾病。目前缺乏关于 MOGAD 治疗和预后的临床随机对照试验。大多数MOGAD患者对激素治疗敏感，因此首选激素冲击治疗[62]。基于目前经验，在激素冲击效果不佳时，IVIg序贯应用可作为备选方案之一(D级证据)，应用方法为总剂量按体重2 g/kg，可分为2～5 d用完[63]。IVIg 对于儿童MOGAD患者，在降低 ARR 和 EDSS 方面效果明显(ⅣD级推荐)[64]。目前缺乏针对成人MOGAD缓解期用药相关的RCT研究，部分队列研究结果提示IVIg在降低ARR可能有效，但疗效不如儿童患者显著，且由于样本量较小，不足以作为推荐证据。因此在缓解期，应结合患者自身情况进行个体化治疗。目前认为，如果在不能使用激素，也缺乏硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯使用条件的情况下可使用IVIg。在儿童MOGAD中作为维持治疗的方案，通常每个月按体重1 g /kg使用1次 IVIG预防复发(ⅢC级推荐)[65]。
推荐意见：MOGAD急性期在激素冲击效果不佳时，IVIg序贯应用可作为备选方案之一(ⅣD级推荐)。在激素和免疫抑制剂不能使用的情况下，每个月按体重1 g /kg使用1次IVIg可作为维持治疗的选择，尤其是儿童MOGAD患者(ⅢC级推荐)。
2.10 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)ADEM是广泛累及脑和脊髓白质的急性炎症性脱髓鞘疾病，儿童多见，大多数患者发病前数周有感染史或疫苗接种史，临床上以急性发作的神经功能缺损及脑部疾病为主要表现。ADEM多数为单相病程，仅有少数患者出现复发。
急性期ADEM的一线治疗为大剂量激素治疗，IVIg和PE主要用于难治性患者。IVIg治疗总剂量为按体重1～2 g/kg，单次给药(通常为1 g/kg)，或分3～5 d给药〔通常为按体重400 mg/(kg·d)〕，目前尚无比较IVIg、PE和激素治疗效果的前瞻性研究(D级证据)[66]。回顾性研究表明，在患有复发性MOG抗体阳性脱髓鞘综合征〔如多相型播散性脑脊髓炎(MDEM)或ADEM-ON〕的儿童中，规律的IVIg治疗可以减少复发频率，改善临床症状(D级证据)[64]。对于儿童急性期ADEM应优先考虑使用激素治疗，联合IVIg可能优于单纯使用激素组，但存在感染隐患时应将IVIg作为一线治疗(D级证据)[67-68]。
推荐意见：ADEM患者的一线治疗是静脉用激素，联合IVIg可能优于单纯使用激素(ⅣD级推荐)。对于激素不耐受、有禁忌证或存在感染隐患的病例应将IVIg作为首选治疗(ⅣD级推荐)。使用激素疗效较差的病例也可考虑使用IVIg改善临床症状(ⅣD级推荐)。IVIg总剂量为按体重1～2 g/kg，单次给药(通常为按体重1 g/kg)，或分3～5 d给药〔通常为按体重400 mg/(kg·d)〕(ⅣD级推荐)。
2.11 神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)PNS可以累及神经系统的任何部位，常见的有Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)、DM、PM及坏死性肌病、小脑变性、副肿瘤性脑脊髓炎(PEM)、副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛、POEMS综合征、轻链型淀粉样变性和冷球蛋白血症等。
PNS以治疗原发肿瘤为主，免疫介导的副肿瘤疾病治疗目前缺乏RCT研究证据。一项RCT和Cochrane综述均显示IVIg对LEMS的肌力、肺活量及抗体滴度等临床指标可有明显改善作用(A级证据)[69]。在副肿瘤和非副肿瘤LEMS中，经IVIg治疗后肌肉力量改善程度相似。针对成年患者，通过治疗眼阵挛-肌阵挛(opsoclonus-myoclonus)也可以加速患者症状康复，且在复发时也有显著效果(D级证据)[70]。但目前缺乏IVIg在副肿瘤性小脑变性、边缘性脑炎和感觉神经病变中作用的证据。
推荐意见：在治疗原发肿瘤的基础上仅推荐使用IVIg治疗副肿瘤性LEMS和眼肌麻痹-共济失调综合征。使用方法：总剂量为按体重2 g/kg，分3～5 d给药。
2.12 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)相关神经疾病ICIs是一类主要靶向程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/细胞程序性死亡-配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)免疫通路的药物，用于治疗多种肿瘤。使用ICIs治疗肿瘤后发生的神经系统疾病相对罕见，但很可能致命，其中以神经肌肉疾病最为常见，包括MG、肌肉疾病、脱髓鞘性多神经根神经病等，通常对免疫调节疗法反应较好，停用ICIs，早期使用激素、IVIg或PE对于改善临床结局至关重要[71]。目前关于ICIs相关神经疾病的治疗，尚无前瞻性队列研究，主要来源于个案报道。一项纳入65例ICIs相关MG的回顾性研究表明，接受IVIg或PE治疗作为一线治疗的患者较单纯使用激素的患者预后更好(MG症状改善率95%比63%，P=0.011)[72]。ICIs相关GBS病例回顾表明，多数患者同时使用IVIg和激素治疗，74%症状可改善[73]。IVIg推荐用法：总剂量按体重2 g/kg，分3～5 d给药。
推荐意见：ICIs相关神经疾病早期使用IVIg有助于改善临床结局。推荐用法：总剂量按体重2 g/kg，分3～5 d给药(ⅣD级推荐)。
执笔者：周红雨
参与讨论专家名单(按姓氏汉语拼音排序)
安中平(天津市环湖医院)、卜碧涛(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、陈向军(复旦大学附属华山医院)、程琦(上海交大瑞金医院)、楚兰(贵州医科大学附属医院)、戴淑娟(昆明医科大学第一附属医院)、董会卿(首都医科大学宣武医院)、杜彦辉(宁夏医科大学总医院)、段瑞生〔山东大学附属千佛山医院(山东省千佛山医院)〕、高聪(广州医科大学附属第二医院)、高枫(北京大学第一医院)、管阳太(上海交通大学医学院附属仁济医院)、郭力(河北医科大学第二医院)、胡学强(中山大学附属第三医院)、黄德晖(解放军总医院第一医学中心)、李海峰(首都医科大学宣武医院)、李宏增(空军军医大学唐都医院)、李泽宇(内蒙古医科大学附属医院)、李柱一(空军军医大学唐都医院)、廖小平(海南医学院)、刘广志(首都医科大学附属北京安贞医院)、刘卫彬(中山大学附属第一医院)、莫雪安(广西医科大学神经病学研究所)、秦新月(重庆医科大学附属第一医院)、邱伟(中山大学附属第三医院)、施福东(天津医科大学总医院)、舒崖清(中山大学附属第三医院)、汪飞(黄山市人民医院)、汪鸿浩(南方医科大学南方医院)、王佳伟(首都医科大学附属北京同仁医院)、王津存(空军军医大学西京医院)、王丽华(哈尔滨医科大学附属第二医院)、王满侠(兰州大学第二医院)、魏东宁(解放军总医院第八医学中心)、魏薇(中国免疫学会神经免疫学分会)、吴卫平(解放军总医院第一医学中心)、吴晓牧(江西省人民医院)、肖保国(上海复旦大学华山医院神经病学研究所)、徐雁(北京协和医院)、徐忠(昆明医科大学第一附属医院)、殷梅(昆明医科大学第二附属医院)、张华(北京医院)、张美妮(山西医科大学第一医院)、张星虎(首都医科大学附属北京天坛医院)、张旭(温州医科大学附属第一医院)、赵玉武(上海交通大学附属第六人民医院)、郑雪平(青岛大学附属医院)、钟晓南(中山大学附属第三医院)、周红雨(四川大学华西医院)、周文斌(中南大学湘雅医院)、朱志刚(昆明医科大学第一附属医院)
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