常柳祎 秦丽静 王卫民
中国的HBV 感染率较高，目前中国HBV 感染者约7 000 万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者有2 000 万～3 000 万 例[1]。CHB 患 者 的 病 情 多 迁延不愈，并可进展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。近年来研究显示，外周血细胞指标中有些炎性反应指标与多种疾病的发生、发展及预后有相关性。本研究分析了外周血细胞指标在HBV 相关肝脏疾病（包括CHB、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期和HCC）患者中的差异，以探讨其对HBV 相关肝病进展的预测价值。
1.1 研究对象
选择2018 年1 月至2020 年12 月在运城市中心医院首次就诊的470 例HBV 相关肝病住院患者。将患者分为CHB 组（n＝119）、肝硬化代偿期组（n＝116）、肝硬化失代偿期组（n＝117）、HCC 组（n＝118）。前3 种疾病的诊断依据《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》[2]。HCC 的诊断依据CT增强、MRI 增强或病理检查。排除标准：（1）其他病因引起的慢性肝病患者，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病等；
（2）严重的心、肺、肾功能异常患者；
（3）非肝病引起的腹水患者；
（4）非门脉高压相关消化道出血患者；
（5）入院前1 个月内曾使用免疫调节剂的患者。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 患者入院资料收集和外周血细胞指标分析
本研究分析的指标包括患者的性别、年龄、吸烟史、红细胞分布宽度（RDW）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）和系统免疫炎症指数（SII）。收集所有患者入院24 h 内的实验室检查资料及入院首次影像学检查资料。NLR、PLR、LMR、SII 通过血常规检测中的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数等计算获得。
1.3 统计学处理
应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，对计量资料进行正态性检验，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验；
计数资料用例（%）表示，组间差异比较采用χ2检验；
采用ROC 曲线评估各项指标的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 4 组的基线资料及外周血细胞指标比较
本研究共纳入470 例患者，男性361 例（76.8%），女性109 例（23.2%），4 组的男女性别构成差异无统计学意义（P＞0.05）。4 组的年龄差异有统计学意义（P＜0.05）。4 组的NLR、RDW、PLR、LMR、SII 的差异均有统计学意义（P均＜0.05）。详见表1。
表1 4 组的基线资料及外周血细胞指标比较
2.2 影响HBV 相关肝病进展的单因素logistic 回归分析
本研究将年龄、NLR、RDW、PLR、LMR、SII进行单因素logistic 回归分析，发现与CHB 组相比，年龄增加会使肝硬化代偿期、失代偿期、HCC 的发生风险均增高（P均＜0.001）；
NLR 升高与肝硬化代偿期的发生无关（P＝0.105），但会使肝硬化失代偿期和HCC 的发生风险均增高（P均＜0.001）；
RDW 升高也与肝硬化代偿期的发生无关（P＝0.526），但会使肝硬化失代偿期和HCC 的发生风险均增高（P均＜0.001）；
LMR 升高与肝硬化代偿期、失代偿期、HCC 的发生均无关（P＝0.736，P＝0.346，P＝0.907）；
PLR 升高会使肝硬化代偿期的发生风险降低（P＝0.002），HCC 的发生风险增高（P＝0.026），但与肝硬化失代偿期的发生无关（P＝0.390）。SII 升高也会使肝硬化代偿期的发生风险降低（P＝0.010），HCC 的发生风险增高（P＝0.001），但与肝硬化失代偿期的发生无关（P＝0.409）。单因素logistic 回归分析结果提示，LMR 与HBV 相关肝病进展无关，NLR 和RDW、SII 和PLR 对HBV相关肝病进展的影响相似。见表2。
表2 影响HBV 相关肝病进展的单因素logistic 回归分析
2.3 影响HBV 相关肝病进展的多因素logistic 回归分析
本研究对年龄、NLR、RDW、PLR、SII 进行多因素logistic 回归分析，发现与CHB 组相比，年龄增加会使肝硬化代偿期、失代偿期、HCC 的发生风险均增高（P 均＜0.001）。NLR 升高会使肝硬化代偿期、失代偿期、HCC 的发生风险均增高（P均＜0.001）。RDW 升高会使肝硬化代偿期的发生风险降低（P＝0.001），失代偿期的发生风险增高（P＜0.001），但与HCC 的发生无关（P＝0.859）。PLR 升高可使肝硬化代偿期的发生风险降低（P＝0.027），但与失代偿期、HCC 的发生均无关（P＝0.802，P＝0.177）。SII 升高可使肝硬化代偿期、失代偿期的发生风险均降低（P＝0.044，P＜0.001），但与HCC 的 发 生 无 关（P＝0.375）。PLR、SII 升 高 所引起的疾病发生风险变化均较小，临床意义均不大。RDW 引起的疾病发生风险变化无临床意义。见表3。
表3 影响HBV 相关肝病进展的多因素logistic 回归分析
2.4 各项指标对疾病进展的预测效能
将肝硬化失代偿期组患者和HCC 组患者设为疾病进展组，将CHB 组患者和肝硬化代偿期组患者设为对照组，采用ROC 曲线分析各项指标对HBV 相关肝病进展的预测效能。分析结果显示，年龄、NLR、RDW、PLR、SII 预测HBV 相关肝病进展的AUC 分别为0.751、0.768、0.750、0.540 和0.558（P均＜0.05），提示与RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 预测HBV 相关肝病进展的效能较好。见图1、表4。
图1 各项指标对HBV 相关肝病进展的预测效能
表4 各项指标对HBV 相关肝病进展的预测效能比较
HBV 感染机体后，通过异常免疫反应导致肝脏发生炎性反应，进而发生肝纤维化、肝硬化，甚至发生HCC。近年来外周血细胞分析中的许多炎性反应指标对于多种疾病具有预测价值。RDW 升高与多种肝脏疾病的发生相关。在HBV 相关肝病方面，RDW 与CHB 严重程度呈正相关，可独立预测CHB、肝硬化患者的远期预后[3-5]。然而，本研究中单因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，RDW 升高与肝硬化代偿期的发生无关，但会使肝硬化失代偿期和HCC 的发生风险均增高。多因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，RDW 升高会使肝硬化代偿期的发生风险降低，肝硬化失代偿期的发生风险增高，但与HCC 的发生无关，但该结果并无临床意义。
NLR 是与机体炎性反应及免疫反应相关的外周血细胞指标。在非酒精性脂肪性肝病患者中，NLR 与进展期炎性反应活动度和纤维化分级均呈独立正相关[6]。而NLR 与CHB 患者的肝脏组织学活动指数（HAI）呈显著负相关[7]。一项针对肝纤维化分期的系统性回顾分析发现，在NAFLD 患者中，NLR 与肝纤维化分期显著相关；
在CHB 患者中，NLR 与肝纤维化分期呈负相关；
而在慢性丙型肝炎（CHC）患者中，NLR 可能与肝纤维化分期无相关性[8]。此外，研究表明NLR 是肝硬化终末期患者不良预后的独立预测因子[9-11]，也是接受抗病毒治疗的HBV 相关肝硬化患者发生HCC 的独立危险因素[12]。本研究的单因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，NLR 升高与肝硬化代偿期的发生风险无关，但会使肝硬化失代偿期和HCC的发生风险均增高；
多因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，NLR 升高会使肝硬化代偿期、失代偿期、HCC 的发生风险均增高；
与RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 预测HBV 相关肝病进展的效能较好。
研究发现LMR 升高与HCC 患者无病生存期延长和无复发生存期延长均有关[13]。术前LMR 升高与根治性切除术后HCC 患者的总生存期和无复发生存期均独立相关，并且其预测效能均略优于NLR 和PLR[14]。在索拉非尼治疗前检测的LMR 可预测晚期HCC 患者的总生存期[15]。LMR 与肝硬化患者住院期间的终末期肝病预后模型（MELD）评分和肝功能Child-Pugh 评分均呈负相关，低LMR组患者的生存率低于高LMR 组患者[16]。研究发现在肝硬化合并感染的患者中，相较于NLR、AST、ALT、CRP、CTP 和MELD 评分，LMR 的AUC 较大，OR值较高[17]。此外，LMR 对于肝硬化合并感染性休克患者病死率的预测效能较好[18]。本研究结果显示，与CHB 组相比，LMR 升高与肝硬化代偿期、失代偿期、HCC 的发生风险均无关，故在进行多因素logistic 回归分析时剔除了LMR，未对其进行预测疾病进展的评价。
研究表明PLR 是预测HCC 患者总生存期和无复发生存期的独立危险因素[19]，PLR 升高提示HCC 患者的预后不良[20-22]。而非肿瘤性肝病研究表 明，PLR 降 低 是CHB 的 特 征[23]，PLR 与HBV DNA 和HBV e 抗原（HBeAg）水平有显著相关性[24]。SII 和PLR 对HBV 感染者的肝纤维化程度均有诊断价值[25]。然而，另有研究结果显示CHB 患者的肝纤维化严重程度与PLR 无相关性[26]。本研究中单因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，PLR 升高会使肝硬化代偿期的发生风险降低，HCC 的发生风险增高，其与肝硬化失代偿期的发生风险无关。本研究中多因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，PLR 升高可使肝硬化代偿期的发生风险降低，但与肝硬化失代偿期、HCC的发生风险均无关。这些风险变化并无临床实际意义。在接受肝切除术的HCC 患者中，低SII 组的中位无复发生存期和总生存期均显著高于高SII 组，SII 升高与血管侵犯、较大肿瘤和早期复发均显著相关[27]。在接受索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗的HCC 患者中，SII 升高与较短的总生存期相关，SII与AFP 联合应用可预测HCC 患者的预后[28]。本研究结果显示，与CHB 组相比，SII 与肝硬化失代偿期的发生风险无关，但SII 升高会使肝硬化代偿期的发生风险降低，HCC 的发生风险增高。本研究中多因素logistic 回归分析结果显示，与CHB 组相比，SII 升高可使肝硬化代偿期、失代偿期的发生风险均降低，但与HCC 的发生风险无关。本研究结果表明，PLR 和SII 升高的临床预测价值均不高。
本研究采用ROC 曲线分析各项指标预测HBV相关肝病进展的效能，结果显示，与RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 预测HBV 相关肝病进展的效能较好。本研究存在不足之处，未对所有研究对象进行临床结局的随访，今后的研究应设置临床终点观察，进一步探究各指标对于HBV 相关肝病患者预后的预测价值。
综上所述，在外周血细胞指标中，与RDW、LMR、PLR、SII 相比，NLR 对HBV 相关肝病进展的预测价值较高。
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