自雪梅，张峻，何瑾
昆明医科大学第一附属医院临床药学科，昆明 650032
随着医院药学由传统的药品供应保障型向临床药学技术服务型转变，临床药学服务理念也以“药品”为中心向以“患者”为中心转变，治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）作为临床药学的重要组成部分越来越受到重视。在临床利奈唑胺使用越来越广泛，相关研究也逐渐深入，相关研究发现利奈唑胺的临床疗效及安全性与血药浓度密切相关，而患者年龄、体重、肝肾功能等会影响药物在体内的代谢过程及血药浓度[11]，故开展TDM的重要性日益突出。并且《利奈唑胺治疗药物监测和个体化专家共识》指出[12]，基于TDM的剂量调整是保证利奈唑胺使用安全性和有效性的重要手段，监测指标主要是利奈唑胺血药谷浓度。鉴于此，哪些因素会影响血药浓度从而引起疗效和安全性发生改变仍待深究。本文收集国内外相关文献资料，对利奈唑胺血药浓度的影响因素进行综述，以期为临床合理使用利奈唑胺及其剂量调整提供参考。
本文以“利奈唑胺”“血药浓度”“影响因素”“linezolid”“plasma drug concentration”“blood drug concentration”“serum drug concentration”“influence factor”等为中英文关键词，在PubMed、中国知网、万方等数据库组合检索2003年1月～2022年5月的文献，最终纳入文献43篇。根据各研究结果对利奈唑胺的血药浓度影响因素按分类，分层级进行探讨。
2.1 生理因素
2.1.1 年龄
Cheng等[13]采用多元线性回归分析法分析可能影响利奈唑胺血药浓度的因素，发现患者年龄对血药谷浓度的影响显著，即高龄患者的利奈唑胺血药谷浓度会升高；
在不同的年龄分层中，利奈唑胺的血药浓度分布情况存在差异。如同样为利奈唑胺600mg，q12h，静脉滴注或口服的给药方案，在年龄≥60岁的老年患者中，有超过一半的患者血药浓度高于参考范围上限[14]；
在年龄＞70岁的老年患者中，所有患者的利奈唑胺血药谷浓度均高于参考范围上限值（8mg/L），根据血药浓度监测结果进行剂量调整后，85%的患者利奈唑胺血药谷浓度处于参考范围内，且没有患者低于利奈唑胺有效血药浓度下限（2mg/L）[15]；
在年龄＞75岁的老年患者中，利奈唑胺血药谷浓度比44岁以下患者高2～3倍，提示年龄是利奈唑胺血药谷浓度超过参考范围上限的独立相关因素（OR＝1.361，P＝0.039）[16]；
在年龄80岁及以上的老年患者中，80%的患者利奈唑胺血药谷浓度高于参考范围上限值（7mg/L），63.33%的老年患者血药浓度高于参考范围上限（7mg/L）的2倍以上[17]。相关研究提示[18]，老年患者可能因存在基础疾病多且病情复杂（如肝肾功能退化可造成药物在体内的蓄积）易引起血药浓度升高的情况，且利奈唑胺血药浓度过高更容易引起血小板减少等药物不良反应。在老年患者中应用利奈唑胺时，需要警惕血药浓度相关不良反应的发生，必要时需减量使用。
2.1.2 体重
目前，我国建议使用体重指数（BMI）≥28.0 kg/m2的标准来诊断成人肥胖[19]。肥胖患者的病理生理学变化会改变药物的药动学特征，从而对药物的分布和消除产生显著影响。因此，在这一特定人群中尤其是在抗感染治疗时，可能会出现药物治疗过量或不足。Abe等[20]通过非线性混合效应建立利奈唑胺在患者中的单室模型，发现随着体重的下降，利奈唑胺的AUC呈上升趋势。Bhalodi等[21]发现，利奈唑胺的表观分布容积与患者的体重存在相关性。Xie等[22]对15例确诊或疑似感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）的肥胖肺炎患者（BMI＞35kg/m2）进行群体药动学模型和药动学/药效学模拟后，发现体重对利奈唑胺的清除率有显著影响。体重越大的患者其血药浓度越低，这可能与利奈唑胺在肥胖患者体内的药物清除率增大有关，而利奈唑胺标准给药方案可能无法在肥胖患者中达到抗MRSA感染的药效学目标。Tsuji等[23]评估了1例体重 116kg、BMI 37kg/m2的肥胖患者的药动学参数，发现在静脉滴注利奈唑胺600mg，q12h时，与群体药动学参数相比，患者利奈唑胺的清除率增加，血药浓度降低，利奈唑胺血药谷浓度低于90%的最低抑菌浓度（90% minimum inhibitory concentration，MIC90），未达到有效的药物治疗浓度。Stein等[24]通过监测7例肥胖（体重超过理想体重50%）患者利奈唑胺的血药浓度，发现与健康志愿者相比，肥胖患者的血清药物浓度降低，提示体重可能会影响利奈唑胺的清除率，其原因可能是体重过大者由于药物清除率较高而导致抗菌药物在体内的分布不足，从而引起血药浓度降低。本研究前期研究提示利奈唑胺的血药浓度与其疗效密切相关[25]，建议临床在使用利奈唑胺时，尤其是对于体重过大者，应开展利奈唑胺血药浓度监测，实施个体化给药方案，提升临床疗效。
2.2 病理因素
2.2.1 肾功能不全
利奈唑胺有30%会在尿液中以原药形式排出，70%以非酶代谢产物方式通过尿液和粪便排出，因此，肾功能不全的患者可能会发生排泄延迟的情况[26]。Yagi等[27]研究通过比较肾功能不全患者与健康志愿者的药动学参数，发现肾功能不全患者利奈唑胺的清除率显著低于健康志愿者，而药物清除率与利奈唑胺血药谷浓度呈负相关，且在肾功能不全的患者中利奈唑胺的血药浓度升高。Brier等[28]研究发现，肾功能不全患者利奈唑胺的血药浓度升高可能与其代谢物蓄积有关，在肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30～40ml/min的患者中，利奈唑胺的2种代谢产物（氨基乙氧基乙酸和羟乙基甘氨酸）的AUC是肾功能正常患者的7～8倍[29]。通过对肾损害患者进行利奈唑胺血药浓度的监测发现，Ccr＜60ml/min的患者利奈唑胺血药谷浓度中位数（14.7mg/L）高于Ccr正常的患者（4.8mg/L，P＜0.0001）。肾功能不全是导致利奈唑胺血药浓度升高的原因[30]。肾小球滤过率是临床常用的衡量肾功能的指标之一，该指标降低提示患者可能存在肾功能的损伤或肾疾病。当肾小球滤过率≤60ml/min时，极易导致利奈唑胺血药浓度升高[31]。因此，即使利奈唑胺说明书推荐在肾功能不全的患者中无需调整剂量，但有越来越多的证据表明利奈唑胺血药浓度与肾功能密切相关，尤其是在中重度肾功能不全的患者中，利奈唑胺的排泄可能会减少，药物在体内的蓄积可能会增多，致使药物的浓度增高。所以在利奈唑胺的临床应用中，应动态评估患者的肾功能，个体化给药，同时结合血药浓度监测调整给药方案，提高用药安全性。
2.2.2 肝功能不全
肝功能不全可降低药物代谢速度和清除率，尤其是主要经肝代谢的药物。Wicha等[32]研究发现，利奈唑胺在体内的清除率与肝功能密切相关，当患者最大肝功能容量＜100μg/（kg·h）时，64%的患者血药谷浓度高于正常范围。而肝功能不全可能引起利奈唑胺血药浓度升高，这可能与利奈唑胺的清除率降低有关[33]。Swoboda等[34]发现，肝移植或肝切除术后患者利奈唑胺的清除率降低了60%，而血药谷浓度与未行手术者相比显著升高。Sasaki等[35]的研究发现，血药浓度受肝功能的影响较大，其在肝硬化患者的常规给药方案中，利奈唑胺的清除率显著降低；
在肝功能受损的患者中，药物浓度越高其不良反应的发生风险越高。综上，利奈唑胺经肝脏代谢，肝功能不全时会导致药物代谢产物在体内蓄积，药物清除率下降，从而引起血清浓度升高，易导致利奈唑胺血药浓度相关性不良反应的发生。为了保障患者使用利奈唑胺的有效性与安全性，应明确肝功能可能对其血药浓度造成影响，在整个用药过程中综合评估患者情况，并密切监测肝功能指标，同时结合血药浓度监测，灵活调整用药方案。
2.3 药物因素
2.3.1 肝药酶诱导剂
联合用药往往会发生体内或体外药物的相互影响，药物在体内发生相互影响称为相互作用，主要表现在药动学和药效学方面。研究发现[36]，利奈唑胺与利福平联用时，利奈唑胺的AUC和峰浓度（Cmax）分别降低了32%和21%，达峰时间（Tmax）缩短了0.24h，表明利奈唑胺在体内的清除受到利福平的影响，AUC与血药谷浓度密切相关。Benjamin等[37]报道了1例患有社区获得性MRSA感染的患者，在使用静脉注射利奈唑胺600mg，q12h联合利福平300mg，q8h治疗后，出现了利奈唑胺血药浓度过低的情况，停用利福平后，利奈唑胺血药浓度恢复到参考范围（2～9 mg/L）。Hoyo等[38]报告了2例使用利奈唑胺联合利福平治疗骨科植入物感染患者的血药浓度监测情况。其中，1例假体关节感染患者使用利奈唑胺治疗2周后，血药谷浓度波动范围为4.5～9.2mg/L，加用利福平后血药谷浓度降至0.59mg/L，而后再次出现感染；
1例接骨术感染患者，利奈唑胺血药谷浓度连续3周低于2mg/L（3次测定，范围为1.2～1.8 mg/L），停用利福平后，利奈唑胺水平增加至3.5mg/L，同时临床症状得到改善，伤口愈合。推测利福平降低利奈唑胺的血药浓度可能与肝药酶诱导作用有关，提示利奈唑胺的血药浓度与其抗感染临床疗效息息相关。
2.3.2 P糖蛋白抑制剂
Pea等[39]对利奈唑胺血药浓度监测结果进行回顾性分析，发现当分别与奥美拉唑、胺碘酮、氨氯地平联用时，利奈唑胺的浓度明显增加，这可能与P糖蛋白受到抑制有关。此外，克拉霉素也会导致利奈唑胺血药浓度明显升高[40-41]。P糖蛋白抑制剂通过抑制P糖蛋白的外排泵功能，减少细胞对药物的外排，增加细胞内药物的浓度。因此，当利奈唑胺同时与具有P糖蛋白抑制作用的药物联用时，可能由于血药浓度的升高而增加血液毒性发生的风险。因此，有必要通过血药浓度监测调整剂量，并在用药过程中密切监测血常规、乳酸等指标的变化及药物相互作用，以提升用药安全性。
利奈唑胺作为特殊使用级抗菌药物[42]，其合理使用、实施动态监测并及时调整剂量是达到治疗效果、提高安全性的关键。利奈唑胺血药浓度会受到患者生理因素、病理因素以及联用药物的影响，当肝肾功能不全患者使用利奈唑胺时，会因药物清除率的下降而引起血药浓度升高，而年龄使血药浓度升高可能与肝肾功能随着年龄增长而发生退化有关。肥胖对药物与血浆蛋白结合的影响尚不清楚，可能是由于肥胖患者组织亲和性改变，影响药物与血浆蛋白的结合，导致血浆游离药物浓度降低有关[43]。此外，当与利奈唑胺联用的药物对肝药酶及P糖蛋白转移存在干扰时，利奈唑胺的血药浓度也会受到影响。
综上所述，鉴于利奈唑胺血药浓度易受到年龄、体重、肝肾功能和联用药物等因素的影响，实施治疗药物监测是很有必要的，应及时根据监测结果实时调整用药方案，确保利奈唑胺的疗效和安全性。目前，利奈唑胺血药浓度影响因素的研究较少，未来仍需更多大样本的临床研究及前瞻性研究，以期更好地指导临床合理用药。
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