常 红 ， 李文军， 黄淼渺 ， 戴飘飘 ， 邱 宇 ， 张 新 ， 秦晓华
人型支原体是支原体家族成员之一，是人类口腔、呼吸道和泌尿生殖道的共生体，常可导致泌尿生殖道感染，一般认为人型支原体所致泌尿生殖道以外感染少见[1-2]。人型支原体缺乏细胞壁，革兰染色无法辨别，普通培养不易生长，需特殊培养基和特定孵育条件，且基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI TOF MS）分析也常出现假阴性，目前使用较多的是16S rDNA，但检测灵敏度中等[3-4]，因此，人型支原体感染的真实发生率可能被低估，诊断延迟导致治疗延迟。宏基因组二代测序（mNGS）作为目前病原微生物检测的有效手段，可作为特殊少见病原体如人型支原体检测的可靠有效方法。
人型支原体所致中枢神经系统感染少见，本文报道2例颅脑术后通过脑脊液mNGS诊断的人型支原体脑膜炎病例。再结合1950—2022年英文文献[1,3,5-25]，共有26例此类感染患者。
病例1，46岁男性，半个月前行左额胶质瘤术，术后恢复佳出院，现因大便时突发意识丧失10 h于2021-12-09入院。头颅CT示蛛网膜下腔出血，脑室积血，颅内术后改变，急诊行血肿清除+去骨瓣减压术，术顺；
2021-12-10患者发热伴头痛加重，最高体温达38.5℃，无恶心、呕吐，无咳嗽、咯痰，导尿管固定在位，尿液清亮，查体：神志不清，双侧瞳孔不等大，左侧3 mm，右侧2 mm，双侧瞳孔对光反射迟钝，留置脑室外引流管，管内色黄脑脊液，微混，左额部皮肤切口，皮下未及明显波动感，颈强直阳性。血常规 ：WBC 21.19×109/L，N 0.95，HB 115 g/L，PLT 281×109/L；
CRP：42 mg/L；
尿常规：未见异常；
肺部CT：未见明显肺部渗出病灶；
脑脊液：压力200 mmH2O，红细胞51 000 × 106/L，白细胞3 569 × 106/L(多形核细胞 98%)，葡萄糖 1.6 mmol/L（同步血糖6.4 mmol/L），蛋白质＞15 g/L，氯109 mmol/L。诊断为脑膜炎。结合院内常见中枢神经系统感染病原菌特点，同时考虑药物抗菌谱及血脑屏障穿透性，2021-12-10经验性予以美罗培南2 g 每8小时1次静脉滴注联合利奈唑胺600 mg 每12小时1次静脉滴注，脑脊液革兰染色及培养均未见细菌生长（抗感染治疗前已送标本）；
2021-12-16患者仍持续发热，体温波动于38.0～39.0℃，完善脑脊液mNGS检测，次日回报见人型支原体（序列数 113），诊断为人型支原体脑膜炎，调整抗感染治疗方案为莫西沙星400 mg每日1次静脉滴注，患者体温较前逐渐下降，波动于37.0～38.0℃，头痛减轻；
2021-12-19患者出现四肢不自主抖动，考虑莫西沙星中枢神经毒性作用，次日调整为多西环素100 mg每12小时1次静脉滴注抗感染，患者体温逐渐下降至正常，头痛消失，维持治疗14 d。查体：神志清楚，双侧瞳孔等大，直径2 mm，对光反射灵敏，颈软，已拔除脑室外引流管，左额部皮肤切口愈合佳。复查血常规：WBC 7.66×109/L，N 0.72，HB 121 g/L， PLT 254×109/L，CRP 25 mg/L。脑脊液变化见表1。复查脑脊液mNGS未查见病原菌。出院后因新型冠状病毒肺炎疫情影响，患者无法返回医院复查，1个月后电话回访患者无不适。
表1 病例1患者住院期间脑脊液检查结果Table 1 Laboratory test results of cerebrospinal fluid of one patient after admission
病例2，58岁男性，既往体健，因“间歇性头痛4个月”于2021-12-19入院。行MRI示左侧颅颈交界处神经鞘瘤可能性大，于2021-12-24行左侧颅颈交界处神经鞘瘤切除术。2021-12-26出现发热，体温波动于38.0～39.0℃，伴头痛加重，无咳嗽、咯痰，无腹痛、腹泻，导尿管固定在位，尿液清亮，查体：神志清楚，双侧瞳孔等大，直径2.5 mm，对光反射灵敏，皮肤切口皮下未及明显波动感，颈强直阳性。行血常规：WBC 8.82×109/L，N 0.912；
尿常规：未见异常；
肺部CT：未见明显肺部渗出病灶；
脑脊液常规、生化：白细胞2 047×106/L，糖 2.1 mmol/L，蛋白 3.89 g/L。诊断为脑膜炎。先后予以哌拉西林-他唑巴坦4.5 g 每8小时1次静脉滴注3 d、美罗培南2 g 每8小时1次联合万古霉素1 g 每12小时1次静脉滴注抗感染治疗5 d，患者仍有发热，热峰较前无下降，抗感染治疗前已完善脑脊液涂片及培养，革兰染色及培养均未见细菌生长。2022-01-03复查血常规：WBC 16.23×109/L，N 0.903；
脑脊液常规、生化：白细胞 1 187×106/L，糖 1.1 mmol/L，蛋白 2.44 g/L，提示中枢神经系统感染控制不佳；
完善脑脊液mNGS检测结果回报：人型支原体（序列数374），诊断为人型支原体脑膜炎。予以莫西沙星400 mg每日1次静脉滴注联合多西环素100 mg 每12小时1次静脉滴注抗感染，后患者体温逐渐下降至正常。查体：神志清楚，双侧瞳孔等大，直径2.5 mm，对光反射灵敏，颈软，皮肤切口愈合佳。2022-01-14复查血常规：WBC 6.99×109/L，N 0.646；
脑脊液常规、生化：白细胞110×106/L，糖2.3 mmol/L，蛋白 1.34 g/L。脑脊液变化见表2。脑脊液mNGS未查见病原菌。维持抗感染治疗至14 d出院，出院1月后电话回访患者无不适。
表2 病例2患者术后脑脊液检查结果Table 2 Laboratory test reults of cerebrospinal fluid of another patient after surgery
以“Mycoplasma hominis” 和 “encephalitis”或“cerebritis” 或 “cephalitis”或“neuraxitis”或“meningitis” 或“brain abscess” 或“cranial infection”为关键词，检索1950—2022年PubMed数据库关于人型支原体致中枢神经系统感染的文献，共有23篇关于非新生儿人型支原体致中枢神经系统感染文献报道，包括24例病例，其中国外报道22例，国内报道2例，资料收集包括年龄、性别、危险因素、主要临床症状、诊断、诊断方法、确诊距入院天数、治疗及预后。逐篇阅读检索文献，收集相关临床资料进行总结分析，24例患者临床特点见表3。
表3 人型支原体致中枢神经系统感染文献报道 （1950—2022年）Table 3 Central nervous system infections due to Mycoplasma hominis reported in the period from 1950 to 2022
2.1 一般资料
纳入文献23篇[1,3,5-25]，多为个案报道，报道人型支原体致中枢神经系统感染24例，结合本文2例患者共26例，其中男16例、女10例，年龄6～79岁，平均年龄（35.5±19.0）岁，感染前均有颅脑创伤或手术病史。
2.2 临床表现及确诊方法
26例患者主要临床表现为发热、意识障碍、头痛、偏瘫、恶心呕吐等，其中发热22例（84.6%）、意识障碍（昏迷、谵妄）8例（30.8%）、头痛7例（26.9%）、偏瘫6例（23.1%）、恶心呕吐3例（11.5%）、颈痛2例（7.7%）、失语1例（3.8%）。分别通过微生物培养（17例，65.4%）、16S rDNA （13例，50.0%）、mNGS （3例，11.5%）、免疫荧光试验（2例，7.7%）、VITEK-MS（2例，7.7%）、PCR（2例，7.7%）、生长抑制试验（1例，3.8%）等方法确诊，平均确诊时间为20.4 d，非mNGS确诊病例平均确诊时间为（21.8±8.7）d，mNGS确诊病例平均
确诊时间为（10±2）d，采用独立样本t检验比较，差异存在统计学意义（P＜0.05），通过mNGS确诊病例平均确诊时间较非mNGS确诊病例平均确诊时间明显缩短。
2.3 治疗及预后
26例患者诊断人型支原体致中枢神经系统感染后，25例改变原有抗感染治疗方案，其中治疗方案中包括四环素类、林可霉素类、链霉素、喹诺酮类有23例，其中临床治愈22例，死亡1例；
在治疗方案中未包括上述有效药物者，有1例患者临床治愈，考虑与积极外科清创及引流有关。
支原体是能在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞微生物，对人类致病的支原体有：肺炎支原体、人型支原体、生殖道支原体、解脲脲原体等，人型支原体是人类口腔、呼吸道和泌尿生殖道的共生体，常可导致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎等泌尿生殖道感染及妊娠并发症和新生儿疾病[2]。一般认为人型支原体所致泌尿生殖道以外感染少见，但随着近年检测技术发展，确诊病例的人型支原体所致感染临床表现形式多样，包括感染性关节炎（关节置换术后）、升主动脉移植物感染、心脏手术后纵隔炎、脑脓肿、脑膜炎等[1,3,5-24,26-27]，针对人型支原体所致中枢神经系统感染，目前报道的危险因素包括脑创伤、颅脑手术、糖尿病、恶性肿瘤、泌尿生殖道侵袭性操作等，本文报道的2例病例及文献中24例病例均于感染前存在脑创伤或颅脑手术，推测可能的感染途径为：①创伤、手术时的直接污染，②生殖泌尿道手术操作导致菌血症继发于大脑部位的播散种植，③呼吸道定植菌通过人工气道直接扩散至开放的伤口[13,18]。本文的2例患者在感染前均接受了颅脑手术、气管插管、导尿，因此无法确定其感染来源。
人型支原体所致中枢神经系统感染症状、体征以及实验室生化检查无特异性，在26例患者中多以发热、头痛、意识障碍、偏瘫等非特异性症状为主要表现。支原体因缺乏细胞壁使得革兰染色难以辨别，常规培养不易生长，人型支原体是唯一能够在传统血琼脂培养基上生长的支原体，如巧克力琼脂或血琼脂，尤以羊血琼脂平板、厌氧、 5% CO2环境下培养＞4 d易于观察菌落，但对其进行鉴定需要特定的检验方法。本文收集的26例病例中，以培养+VITEK-MS确诊有2例，但MALDI TOF MS分析也常出现假阴性，虽然数据库存在人型支原体数据，但可能因为菌量少，判读为“未识别”，有研究表明需调整判读阈值，提高人型支原体阳性检出率[16]；
目前使用较多的是16S rDNA，26例中13例通过此方法确诊，但此方法需培养出菌落后才能检测及对实验室要求较高；
本文报道的2个病例均通过mNGS检测诊断，mNGS不仅可以直接对样本进行基因组测序，而且较传统的培养方法具有更高的灵敏度及更短的时间，通过分析26例病例，证实mNGS确诊病例平均确诊时间较非mNGS确诊病例平均确诊时间明显缩短。Long等[28]报道，与传统培养方法相比，mNGS病原体检出率较高 （30.77%对12.82%），mNGS作为目前病原微生物检测的有效手段，是特殊少见病原体如人型支原体检测的可靠有效方法。
因支原体缺乏细胞壁及叶酸合成途径，故对大多数抗中枢神经系统感染的一线抗菌药物均不敏感。当临床样本中显示大量中性粒细胞，但无细菌生长，且经验性治疗效果较差时，需怀疑人型支原体感染。目前暂无针对人型支原体的标准治疗方案，人型支原体对β内酰胺类等抑制细胞壁合成的抗菌药物无效，目前没有CLSI和EUCAST针对人型支原体的药敏折点，但通常认为对链霉素、四环素类、林可霉素类、喹诺酮类抗菌药物敏感，由于23S rRNA的突变，人型支原体对红霉素和阿奇霉素耐药，对四环素目前耐药率为20%～40%[29]，氟喹诺酮类通常对所有支原体均有活性，但对人型支原体也有耐药性报道，目前针对人型支原体中枢神经系统感染，文献报道的成功治疗病例多推荐四环素类联合喹诺酮类，尤以多西环素、米诺环素、莫西沙星、环丙沙星疗效佳[14]，治疗剂量同日常使用方案，脑脓肿治疗疗程多为6～8周，脑膜炎治疗疗程多为2～3周。在我们的病例1中，最初使用美罗培南联合利奈唑胺治疗收效甚微，在确定人型支原体为目标病原体后，调整为莫西沙星，患者体温下降及头痛减轻，但因莫西沙星中枢神经毒性作用致患者四肢抖动，故予以多西环素抗感染治疗，较文献中部分病例采用联合治疗方案不同，此病例通过2周多西环素单药治疗仍收到理想效果，文献报道病例中有效治疗方案仅包括四环素类6例、喹诺酮类5例，提示在部分患者不能耐受联合治疗时，单药治疗仍有效；
病例2中，在最初使用美罗培南联合万古霉素后，感染未得到控制，确定人型支原体作为感染病原体后，予以莫西沙星联合多西环素治疗2周，患者症状迅速改善，脑脊液白细胞、蛋白及糖等异常指标恢复正常，推测可能与喹诺酮类尤其莫西沙星良好的血脑屏障通透性及药物活性有关。由于人型支原体具有慢性及潜伏性感染特点，故抗感染疗程有待进一步研究。
人型支原体是颅脑创伤、手术后患者中枢神经系统感染的潜在病原体，mNGS的使用有助于明确病原诊断，及早进行目标治疗，改善患者预后。
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