秦琼 综述 钟殿胜 审校
噬血综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是一组包含多种临床症状、以过度激活炎症反应为表现的疾病，其特征是T 细胞和巨噬细胞不受控制的激活，进而引起高浓度细胞因子血症和器官损伤[1]。按病因分为两大类：原发性HLH（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis,pHLH）和继发性HLH（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH）。前者主要和染色体隐性遗传缺陷相关，后者病因包括感染、自身免疫病、恶性肿瘤等[2]。在恶性肿瘤诊断、复发进展或治疗过程中出现的HLH 定义为恶性肿瘤相关噬血综合征（malignancy-associated HLH，MA-HLH）；
无论成人还是儿童MA-HLH 预后极差，大型回顾性研究证实1 年生存率不足40%[3]。近年来在发病机制、诊断、治疗和预后判断方面均取得进展，本文就近年来MA-HLH 的研究进展进行综述。
目前，尚无确切的恶性肿瘤相关HLH 的发病率[1]。世界范围内每年新发HLH 患者约800 000 例，在意大利、美国和瑞典儿童发病率在1～10/100 万之间。在发病率方面，有很明显的地域差异，约50%的病例发生在东亚地区[2]。在成人中，血液系统恶性肿瘤相关HLH 发生率0.9%，淋巴瘤中HLH 发生率2.8%。淋巴瘤仍是MA-HLH 的主要原因，一项纳入1 047 例恶性肿瘤相关HLH 中，981 例血液系统恶性肿瘤占93.7%，其中T 细胞或NK 细胞淋巴瘤35.2%，B 细胞淋巴瘤31.8%，白血病相关6.4%，霍奇金淋巴瘤5.8%，其他血液肿瘤相关HLH 14.4%；
实体恶性肿瘤仅有32 例，占3.1%[2]。一项来自美国M.D.安德森医院的回顾性研究报道61 例MA-HLH，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）/骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）为21.3%，T 细胞淋巴瘤16.3%，B 细胞淋巴瘤11.5%，霍奇金淋巴瘤9.8%，实体恶性肿瘤9.8%，慢性淋巴细胞白血病6.5%，慢性髓系白血病3.3%，滤泡淋巴瘤3.3%，其他6.5%[4]。
另一个非常具有地域差异的是发生HLH 的恶性肿瘤类型[5-6]。HLH 相关的血管内大B 细胞淋巴瘤主要发生在亚洲，未在欧洲裔的患者中发现。慢性活动性EB 病毒感染T 细胞和NK 细胞综合征，主要见于亚裔和南美裔的患者[6]。
2.1 恶性肿瘤类型
MA-HLH 通常见于高级别淋巴瘤，特别是T 细胞和NK 细胞淋巴瘤，其他肿瘤如B 细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤以及白血病基础上发生的HLH 也较为常见[2,4,7]。某些特殊类型的淋巴瘤发生率明显升高：一项回顾性研究发现在血管内B 细胞淋巴瘤HLH 发生率为26%（45/173），T 细胞淋巴瘤为23%（67/297），皮下脂膜炎样T 细胞淋巴瘤高达31%（90/290）[2]。实体恶性肿瘤相关HLH 多为散发报道或经特殊（比如免疫检测点抑制剂）治疗后出现。
2.2 EBV 病毒感染
EBV 病毒可引起罕见但是严重的淋巴增殖，与HLH 的多种表现有关，是常见触发HLH 的病毒感染之一[6]。通常临床表现为HLH 的恶性EBV 病毒相关疾病，包括慢性活动性EBV 病毒感染、儿童系统性EBV 炎性T 细胞淋巴瘤和侵袭性的NK 细胞白血病；
而其他一些与EBV 病毒密切相关淋巴瘤，如结外NK/T 细胞淋巴瘤却很少发生HLH[1]。
2.3 遗传性免疫缺陷
原发性免疫缺陷疾病的患者（如X 连锁淋巴增生性疾病）易共患HLH（发病率35%）和淋巴瘤（发病率24%）[8]。MAGT1、ITK、CD27 和CD70 的缺陷是与EBV 感染和淋巴瘤相关的T 细胞免疫缺陷疾病[9]；
HAVCR2 突变是导致皮下脂膜炎样T 细胞淋巴瘤和HLH 患者遗传缺陷的原因[10]。上述这些免疫缺陷均可增加HLH 的发病率。
2.4 风湿免疫病
某些风湿性疾病如系统性青少年特发性关节炎、成人Still 病，系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等可引起巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），属于继发于风湿性疾病的HLH[11]。
2.5 与肿瘤治疗相关的HLH
肿瘤相关治疗包括化疗、造血干细胞移植、免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor Tcells，CAR-T）治疗也是公认的引起HLH 的原因。一项纳入29 例恶性肿瘤合并HLH 患者的研究，其中8例患者在化疗期间出现HLH，占28%[12]。阿仑单抗是一种针对CD52 的单克隆抗体，破坏成熟淋巴细胞，已被认为是HLH 的原因之一[13]。在一项对343 例接受化疗急性髓系白血病患者的研究中，32 例（9%）发生HLH[14]。
ICIs 引起的治疗相关HLH 逐步上升，包括程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic Tlymphocyte associated protein 4，CTLA-4），这类治疗能增强具有抗肿瘤作用T 细胞的功能，增加了HLH发生风险。一项世界卫生组织（WHO）用药安全数据库研究发现38 例ICIs 相关HLH，恶性黑色素瘤和肺癌是最常见的实体恶性肿瘤[15]。另外一项纳入20 例ICIs 相关HLH 研究，3 例患者死亡，15 例患者HLH控制良好，3 例患者再次尝试ICIs 治疗[16]。随着ICIs的广泛应用，ICIs 相关HLH 需要引起高度注意。
CAR-T 细胞治疗后出现一种独特的以高铁蛋白血症为特点的炎症综合征（CAR-T 细胞相关的HLH）在多项研究中报道。美国国立卫生研究院报道一项研究：在52 例CAR-T 细胞治疗出现细胞因子风暴的患者中，21 例（40.4%）进展成为CAR-T 相关HLH，中位年龄13（4～30）岁，主要特征为高铁蛋白血症、肝损伤、肾损伤、肺部损伤和噬血现象[17]。
HLH 作为一种综合征，致病原因多样，包括细胞毒性缺陷、感染触发以及肿瘤和抗肿瘤治疗诱导的免疫失调，这些复杂多变的机制终末结果均为T 细胞和巨噬细胞过度激活。目前，关于HLH 的病理生理机制主要来源于家族性HLH 的研究。家族性HLH相关基因突变导致含有细胞毒性蛋白质的颗粒（如穿孔素和颗粒酶）运输、与靶细胞膜对接、启动和融合发生异常。在正常情况下，细胞毒性T 淋巴细胞和NK细胞识别靶细胞（感染细胞或肿瘤细胞），并通过穿孔素启动细胞裂解，帮助颗粒酶进入靶细胞。靶细胞溶解后，免疫反应会因T 细胞抗原呈递减少而停止。然而这种调控机制在家族性HLH 中失调，导致细胞毒性T 淋巴细胞持续刺激、巨噬细胞过度激活和促炎细胞因子过度分泌（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-18 和TNFα 等），最终导致HLH 的临床和实验室表现。激活的T 细胞——尤其是CD8+T 细胞产生高浓度的效应细胞因子，也是HLH 的关键上游驱动因素[1,18]。
恶性肿瘤相关HLH 目前尚无通用诊断标准。HLH 的诊断在很大程度上仍是基于HLH-2004 诊断标准[19]，在恶性肿瘤诊断的基础上，同时满足下述8 项中的5 项：1）发热：持续>1 周，体温≥38.5℃；
2）脾大（肋下≥3 cm）；
3）血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白（Hb）<90 g/L、血小板计数（PLT）<100×109/L、中性粒细胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能减低所致；
4）高甘油三脂血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L、纤维蛋白原<1.5 g/L;5）骨髓、肝、脾或淋巴结中发现噬血现象；
6）自然杀伤细胞活性降低或缺失；
7）铁蛋白>500 μg/L；
8）血浆可溶性CD25（sCD25）升高>2 400 U/mL。然而这些症状和实验室检查结果常见于多种高炎症反应，尤其是合并恶性肿瘤时，因此需要临床医生加以甄别。
为了更好地诊断继发性HLH，Hscore 评分在临床获得广泛应用并不断改进[20-21]。Hscore 评分系统如下：1）已知潜在的免疫抑制：无（0 分）；
有（18 分）；
2）体温：<38.4℃（0 分）；
38.4℃～39.4℃（33 分）；
>39.4℃（49 分）；
3）肝脾肿大：无（0 分）；
肝大或脾大（23 分）；
肝脾均大（38 分）；
4）血细胞减少：1 系减少（0 分）；
2 系减少（24 分）；
三系减少（34 分）；
5）铁蛋白（ng/mL）：<2 000（0 分）；
2 000～5 000（35 分）；
>6 000（50 分）；
6）甘油三酯（mmol/L）：<1.5（0 分）；
1.5～4.0（44 分）；
>4（64 分）；
7）纤维蛋白原（g/L）：>2.5（0 分）；
≤2.5（30 分）；
8）血清谷草转氨酶（IU/L）：<30（0 分）；
≥30（19 分）；
9）骨髓穿刺发现噬血现象：无（0 分）；
有（35 分）。积分越高，诊断为HLH 的可能性越大；
积分截断点为169，敏感性93%，特异性86%，可对90%患者明确诊断。有研究证实，在血液系统恶性肿瘤（既往未行造血干细胞移植患者）最佳节点值200 分，诊断准确率高于节点值169 分（86.1%vs.83.0%）；
在实体恶性肿瘤最佳节点值217 分，诊断准确率也高于节点值169 分（100%vs.87.5%）；
因此提出以200 分作为最佳节点[21]。在一项前瞻性研究中发现，在MAHLH 中血清乳酸>2.0 mmol/L 更常见（67%vs.21%），因此怀疑MA-HLH 时需要测血清乳酸[3]。近期一项多中心回顾性研究确立“最佳HLH 炎性指数”-OHI指数，sCD>3 900 U/mL 且铁蛋白>1 000 ng/mL，可准确识别肿瘤相关HLH；
分析HLH-2004 和Hscore 评分，OHI 指数阳性患者的死亡风险明显增加[22]。
除恶性肿瘤本身临床表现外，MA-HLH 与其他HLH 临床表现类似，临床表现为持续性发热、肝脾肿大、浅表淋巴结肿大、皮疹或瘀点瘀斑、黄疸以及肾功能损伤；
实验室检查：血细胞多系减少，转氨酶、胆红素、甘油三酯、铁蛋白、sCD25 升高，纤维蛋白原下降，自然杀伤细胞活性降低或缺失[1-2]。因此，在临床上出现持续性发热、肝脾肿大、血细胞多系减少和铁蛋白明显升高时要考虑到HLH 的可能，避免延误诊治和漏诊。
5.1 血清铁蛋白
铁蛋白是巨噬细胞活化的标志物，高铁蛋白血症（>3 000 μg/L）是诊断HLH 的敏感特征性指标[1]；
铁蛋白在鉴别CAR-T 相关HLH 和CAR-T 相关细胞因子风暴方面均有意义，前者血清铁蛋白显著升高，通常超过100 000 μg/L，C 反应蛋白仅轻微升高（30～50 mg/L）[23]。铁蛋白也是评判疾病活动和治疗反应的关键性指标。
5.2 可溶性IL-2 受体α（IL-2Rα 或sCD25）
高亲和力IL-2 受体α 链（IL-2Rα 或CD25）是一种T 细胞表面跨膜蛋白，在T 细胞活化后表达上调并脱落成可溶性形式进入血清中。以5 000 U/mL 作为临界值，诊断淋巴瘤相关HLH 的敏感性和特异性分别为89.5%和77.4%；
极高浓度sCD25（>10 000 U/mL）对HLH 诊断特异性高达93%[24-25]。sCD25 是疾病活动和监测疗效的标志物。
5.3 骨髓和组织活检
在骨髓、淋巴结、肝脏、脾脏和皮肤活检中发现噬血细胞支持HLH 的诊断。然而，形态学上的噬血现象不是特异性的。骨髓噬血现象可由败血症、溶血、输血和HSCT 等引起。法国一项对134 例连续入住重症监护病房的HLH 患者进行的研究显示，组织活检对HLH 诱因的诊断率最高的是淋巴结（75%），其次是皮肤（50%）、骨髓（44%）和肝脏（30%）[26]。
目前，关于MA-HLH 的治疗缺乏前瞻性大规模研究，主要以专家建议为主。在治疗时要充分考虑患者的身体状况和HLH 的诱发因素，根据疾病危急程度首先控制炎症反应。在某些可疑恶性肿瘤病例中，糖皮质激素的应用可能会掩盖恶性肿瘤诊断，需要在炎症反应控制后及时再次全面评估肿瘤的诊断[22]。
6.1 HLH-94 或HLH-04 方案
目前，广泛用于MA-HLH 的治疗方案有HLH-94 或HLH-04 方案。HLH-94 方案包括：依托泊苷150 mg/m2每周2 次，地塞米松 10 mg/m2·d（第1～2周）、5 mg/m2·d（第3～4 周）、2.5 mg/m2·d（第5～6周）、1.25 mg/m2·d（第7 周），第8 周减量至停药。由于MA-HLH 患者的合并症较多和高龄等因素，建议依托泊苷降低至每周1 次，推荐剂量降低至50～100 mg/m2[7]。在HLH-2004 研究中证实诱导治疗阶段增加环孢素A 并未显著改善预后[27]。
6.2 DEP 治疗方案
对于HLH-94 方案无应答的HLH 患者，DEP 方案仍有较高的二次应答率[4,28]。一项纳入63 例成人复发HLH 患者的多中心前瞻性研究，总体有效率76.2%，完全缓解率27.0%。DEP 方案：脂质体多柔比星25 mg/m·d，依托泊苷150 mg/m2，甲泼尼龙15 mg/kg·d d1～3，0.75 mg/kg·d d4～7，0.25 mg/kg·d d8～10，0.1 mg/ kg·d 维持到下1 个周期；
该方案2 周重复1 次，从第2 个周期开始甲泼尼龙起始治疗剂量调整为2 mg/kg·d。
6.3 靶向治疗
利妥昔单抗：在EBV 触发的MA-HLH 患者，含利妥昔单抗治疗方案有助于清除含有EBV病毒的B细胞，改善患者的病毒血症和HLH[29]。
6.3.1 依玛鲁单抗（emapalumab）抗干扰素γ（IFN-γ）单克隆抗体emapalumab，被批准用于治疗复发难治的家族性HLH。在一项前瞻性的研究中，34 例患者接受emapalumab 治疗，对于初治和复发难治有效率分别为65%和63%[30]。目前，还缺乏在继发性HLH治疗中相关研究。
6.3.2 芦可替尼（ruxolitinib）JAK1 和JAK2 抑制剂ruxolitinib 是首个证实是对成人继发性HLH 有效的靶向治疗药物。在一项纳入4 例成年HLH 的病例报告中，ruxolitinib 耐受性良好，并且获得快速临床应答，其中1 例患者为T 细胞淋巴瘤，对ruxolitinib 持续应答并长期生存[31]。一项中国回顾性研究：70 例淋巴瘤相关HLH 患者，34 例接受ED（依托泊苷和地塞米松）治疗，36 例接受R-DED（ruxolitinib、阿霉素、依托泊苷和地塞米松）；
与ED 方案相比，R-DED 方案患者有效率更高（2 周时83.3%vs.54.8%），总生存明显延长（5.0 个月vs.1.5 个月，P=0.003）[32]。
6.3.3 托珠单抗 针对白介素6（IL-6）受体的单克隆抗体托珠单抗，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于CAR-T 细胞治疗引起的细胞因子风暴。有研究报道对于危重伴有HLH 的患者，常规治疗基础上联合托珠单抗能有更大获益[33]。
6.4 造血干细胞移植
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）在成人HLH 患者中的地位仍存争议，尤其是缺乏在MA-HLH 的前瞻性数据。HSCT是HLH-94 和HLH-2004 整体治疗方案的一部分，是家族性HLH 的根治性治疗方案。目前认为，在难治性或复发HLH 中，如果无可治疗诱因的情况下，应考虑HSCT[34]。
继发性HLH 病情凶险、生存期短，尤其是MAHLH，30 天生存率约为56%～70%，中位生存期40～55 天。不同年龄和预后相关，60 岁以上患者中位总生存期（median overall survival，mOS）仅24 天。另外MA-HLH 明显增加死亡风险（HR=1.614，95%CI：1.008～2.582，P=0.046）[35]。在一项纳入270 例成人HLH 的研究中发现：和119 例感染相关HLH 患者相比，97 例合并恶性肿瘤的患者生存明显更差（P=0.011）。NK 细胞/T 细胞淋巴瘤合并HLH 患者，1 个月生存率为48.9%，3 个月生存率为28.8%，1 年生存率为15.4%，预后更差死亡率更高[36]。
近年来，在了解恶性肿瘤相关HLH 的复杂免疫途径方面取得进展，新的治疗方法也在不断出现，为改善此类疾病的诊断和治疗带来巨大希望。但是，MAHLH 疾病复杂多变，可发生在肿瘤诊断和治疗全程中的任何阶段，容易被肿瘤本身症状以及治疗引起不良反应（如化疗和ICIs）所掩盖，从而影响HLH 的及时诊断。在治疗方面，HLH-94 或HLH-2004 方案仍为标准，其他新型靶向治疗也发展迅速，在未来可能发挥更为重要的作用。
本文无影响其科学性与可信度的利益冲突。
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