罗 慧,唐梅文,农复香,施智兰,钟 爽,李英豪,张晴朗
(1.广西中医药大学第一临床医学院，广西 南宁 530200；
2.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530200)
慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是一种难以治愈的慢性胃部疾患，主要指胃黏膜上皮遭受到多种致病因素破坏，导致固有腺体丢失或萎缩，伴有肠上皮病和(或)异型增生。众所周知，WHO将CAG视为胃癌前疾病，黏膜肠上皮化及异型增生被证实为胃癌前病变[1-2]。CAG的临床表现形式多种多样，主要表现为上腹部胀满、饱餐感、嗳气反酸、胃部烧灼感及疼痛等胃肠道症状，少数患者表现为恶性贫血、消瘦、焦虑抑郁等症状[3]。近年来，中医药对CAG进行了大量的研究，根据其临床症状表现，中医认为CAG属于“胃脘痛”“胃痞”“嘈杂”等范畴。病机多责之于虚、瘀(郁)、痰、热、毒相兼为患。中药作用靶点多，能调控多种信号通路而发挥治疗作用，能有效阻断胃黏膜病变向胃癌发展。本文通过对中医药治疗CAG作用机制的相关文献进行搜索整理，从抗HP感染、改善炎症微环境、修复胃黏膜损伤、调控细胞增殖与凋亡、调节癌性基因表达、调控胃肠激素六个方面归纳分析，以期为逆转或延缓CAG进展的研究提供参考。
幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,HP)——革兰阴性嗜氧菌，是导致胃黏膜炎性改变的关键因素。HP感染与消化道疾病的发生发展密切相关，是多种胃肠道疾病的催化剂；
有研究证实，胃癌和癌前病变的发病率与HP感染显著相关，且CYP3A4可以预测HP感染相关性慢性萎缩性胃炎进展的风险[4-5]。HP感染是导致CAG炎癌转变的主要致病源，当机体被HP侵犯后，胃黏膜在应激状态下，会激活许多的炎症因子和大量细胞毒素，产生各种各样的炎症反应，长期的慢性炎症刺激会促使胃黏膜组织恶变，最后导致胃腺体萎缩[6]。因此，根除HP可减轻胃黏膜慢性炎症，同时可降低胃癌的风险。吴德坤等[7]通过对HP阳性的CAG模型大鼠给予安胃汤干预30 d，研究发现模型大鼠炎症反应得到有效改善，且HP的阳性率明显降低，同时能促进胃黏膜修复，安胃汤治疗CAG的机制与调节相关蛋白因子(如AMPK、SREBP1、VEGF-C)水平有关。白海燕等[8]将120名HP阳性的慢性萎缩性胃炎患者分为两组，分别予常规四联疗法及化浊解毒方治疗3个月，结果发现单纯应用常规四联疗法的HP根除率为73.3%，化浊解毒方干预的根除率为88.3%，且复发率低，能缓解胃黏膜的损伤程度，其机制与干预PGⅠ、PGⅡ水平相关。李慧臻等[9]实验研究证实，半夏泻心汤可有效干预HP阳性的CAG小鼠炎性反应，减轻HP的感染症状，其作用机制主要是抑制CXCL9、CXCL10及IL-6、IL-17A、IL-22等的表达。
炎症反应在整个CAG病理演变过程中至关重要，不同种类的炎性因子(例如IL-1家族、TNF家族等)及炎症细胞介导通路共同推动了癌症的动态演变过程；
长期的慢性炎症能诱导癌症释放多种因子，破坏了正常细胞内环境的稳定，进而形成炎症微环境。因此积极控制炎症反应，对胃癌的临床防治意义重大。
2.1 调节炎症因子水平 CAG病理演变过程中，有大量炎症因子参与，促进了炎症反应的发生、发展和转变；
比如IL-6、IL-1β、TNF-α、NF-κB因子等均参与了各种慢性炎性疾病，是评估机体炎症程度敏感指标，且与胃黏膜损伤程度正相关。IL-6、IL-8、TNF-α均为促炎性细胞因子，能够直接促进肿瘤中性粒细胞的释放，在癌症、各种感染性疾病等的发生发展过程中扮演着主要角色，故控制肿瘤促炎因子的生物合成活性和表达，对胃黏膜损伤的修复具有促进作用。徐燕立等[10]对CAG大鼠给予乐胃饮加味方灌胃治疗，观察其对胃黏膜病变的治疗作用，结果显示乐胃饮加味方对胃黏膜具有保护作用，且可以减轻炎症反应，其机制是降低IL-1、IL-6和TNF-α的水平。林翔英等[11]应用健脾清化散瘀饮给CAG大鼠灌胃，观察其对模型大鼠胃黏膜组织病理改变及炎症指标的影响，结果显示，给予该方干预的大鼠胃黏膜腺体增多，且炎症活动明显减少，其作用机制是抑制TNF-α及NF-κB的表达。
2.2 抑制炎症介导通路 炎症细胞作用机制的多样性主要是炎性细胞分子间相互信号转导的结果，其中细胞因子介导作用是其中一个最主要的生物信号相互转导方式。JAK-STAT通道、IRE1-JNK通路和Hedgehog通路是细胞间最重要的信号传导和链传递途径，介导细胞内信号转导的完成。白涛等[12]在三联疗法的基础上加予胃康汤治疗HP相关性慢性萎缩性胃炎，观察患者胃黏膜炎症控制情况，结果表示胃康汤对于逆转HP阳性有意义，进而改善炎症状态，其机制主要与调节JAK1/STAT3介导通路相关。李一芳等[13]给予瓜蒌薤白半夏汤加味干预治疗CAG大鼠4周，结果发现模型大鼠胃黏膜炎症活动明显降低，其机制是通过下调JAK2/STAT3通路表达起作用。谢伟昌等[14]应用萎胃颗粒治疗CAG大鼠，研究发现其能有效减轻模型大鼠在应激状态下的炎性活动，对防止CAG向胃癌转化具有积极作用，主要机制是干预IRE1-JNK通路的活化，下调IRE1、JNK磷酸化水平。涂文玲等[15]应用柴芍六君汤灌胃治疗肝郁脾虚型CAG大鼠，评估该方对大鼠胃黏膜病变组织的治疗作用，结果提示经该方干预后的大鼠，腺体萎缩的情况明显改善，且炎性活动减少，主要机制是调节Hedgehog信号通路的活化，下调相关炎性细胞因子IL-1、TNF-α的水平。
胃黏膜具有防御保护的功效，主要结构有上皮层、固有层和黏膜基层。慢性炎症刺激会促使腺体萎缩、黏膜肠化生及异型增生，进而增加癌变的风险。有研究认为前列腺素(PG)、三叶因子家族、ADAM17蛋白可改善胃黏膜病理状态，对防止CAG进一步恶化具有积极作用。
3.1 介导前列腺素分泌 PG是一种脂质介质，主要由花生四烯酸通过环氧化物水解酶演变而成，其通过调节前列腺素E受体抑制胃酸的合成，刺激黏液、碳酸氢盐的分泌，加强胃黏膜毛细血管的血液流通，增强胃肠平滑肌收缩；
PG还可以强化黏膜表面的活性磷脂，有利于黏膜上皮修复及愈合[16]。前列腺素E2(PGE2)一种胃黏膜保护因子，可以强化胃黏膜的防御机制，在维持胃黏膜的完整性方面意义重大。陈璐等[17]应用调胃饮治疗CAG大鼠8周，观察其对模型大鼠血清中GAS及PGE2干预情况，研究证实调胃饮可明显缓解大鼠胃黏膜病理状态，促进黏膜病变组织的修复，其作用机制与干预血清PGE2和GAS水平相关。
3.2 调控三叶因子家族表达 三叶因子家族(Trefoil factor family,TFF)是胃肠道黏液细胞分泌的一组小分子肽，主要存在于黏液蛋白分泌的囊泡里，参与黏液蛋白的细胞内组装。TFF1、TFF2、TFF3在胃黏膜中表达，参与组织上皮重构，促进受损组织的上皮修复，强化黏膜上皮的防御机制[18-19]。研究证实，TFF1是一种胃肿瘤抑制因子，TFF1缺失可能会诱导IL-6、STAT3、NF-B等促炎信号通路的激活[20]。陶鸣浩等[21]80例CAG患者平均分为治疗组及对照组，分别给予参芪桃红汤、胃复春片干预12周，结果发现予参芪桃红汤干预组，临床总体疗效率将近87.5%，提示该方可有效缓解胃黏膜病理改变，其机制与干预TFF2的水平有关。黎冉冉[22]研究发现，在常规西药治疗的基础上加予芪莲舒痞汤干预，临床CAG伴癌前病变的总疗效达到93.02%，该方的联合应用能有效维系胃蛋白酶原的动态平衡，从而达到保护胃黏膜的疗效，其机制与调控TFF-3、G-17表达有关。陈诗园等[23]实验研究表明健胃消胀片能促进胃黏膜病变组织的自我修复，提升黏膜屏障的防御机制，其作用机制是下调TFF2、P53及COX-2的水平。
3.3 干预解聚素-金属蛋白酶17的水平 解聚素-金属蛋白酶17(Adisintegrin and metalloproteinase 17,ADAM17)是 ADAM 家族的一员，它的高表达与多种癌性疾病密切有关，对肿瘤细胞增殖、黏附、凋亡和转移的调控方面发挥着重要作用。研究证实，ADAM17通过调节Vimentin、N-Cadherin、Snail表达量和EMT相关蛋白水平，刺激癌细胞 SGC-7901增殖、入侵和转移，对胃癌根治性胃切除术后复发和预后的预测有意义[24]。白雪峰等[25]实验研究证实理中汤可以减缓CAG大鼠胃黏膜萎缩、肠化、异型增生等病理进程，促进黏膜修复，避免病变的胃组织进一步癌变，其机制是通过干预ADAM17、EGFR蛋白水平而起作用。
胃黏膜上皮细胞增殖和凋亡的平衡是一个复杂的过程，受大量基因支配，包括增殖细胞核抗原(PCNA)和B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)，其中PCNA是细胞DNA合成和修复的关键因素。研究发现，PCNA的表达与胃肿瘤浆膜浸润、肝转移密切相关，在弥漫型胃癌中，PCNA的活化程度明显比肠型胃癌高，且与胃癌淋巴结转移有关系[26]。Bcl-2是一种抗凋亡癌基因，Bcl-2表达可能与胃黏膜病变组织恶性、胃肿瘤细胞凋亡及淋巴转移有关[27]。钱元霞等[28]实验表明，四逆散能有效促进大鼠黏膜肠化生、异型增生的修复，对CAG癌变的防治有积极作用，主要通过控制PCNA和Bcl-2水平达到治疗目的。王浩等[29]实验表明，芍药八味汤通过调控细胞增殖、凋亡，达到缓解CAG大鼠胃黏膜损伤的目的，避免CAG进一步恶化，其作用机制是干预PCNA的高水平。李铁军等[30]实验研究显示，安胃汤对调控细胞增殖和凋亡的动态平衡，改善胃腺体萎缩有意义，且疗效与剂量正相关，主要机制是通过干预Bax、Bcl-2等因子水平起作用。
原癌基因和抑癌基因动态平衡是肿瘤发展的关键因素，C-myc和NKX6.3癌性基因表达在CAG向GC的转变中起着重要作用。
5.1 调控C-myc癌基因水平 myc致癌基因是一种转录因子，过度活化与DNA损伤、凋亡密切相关；
C-myc基因是myc家族的一员，能够选择性地活化相关细胞因子来调控多种生物过程，通过转录扩增的方式加速肿瘤发生发展。研究显示，C-myc通过调控自噬相关蛋白ATG7的高水平，激发胃肿瘤细胞的增殖、侵袭[31]。另有研究显示，C-myc过度激活是影响胃癌后期康复的独立危险因素，对胃癌预后的评估有意义[32]。涂小华等[33]研究发现四君子汤可以激发IEC-6细胞增殖，进而促进大鼠黏膜修复，其机制是通过调控C-myc及Chk2表达水平，同时调控多胺信号通路。朱景茹等[34]对肝郁脾虚型CAG大鼠给予柴芍六君汤干预4周，结果表明，该方能明显促进腺体萎缩、肠化的修复，其机制可能与调节C-myc、p53等基因的高表达相关。
5.2 激活NK6同源框蛋白3的表达 NK6同源框蛋白3(NK6 homeobox protein 3,NKX6.3)是一种肿瘤抑制基因，通过调节β-淀粉样蛋白的含量和胃上皮细胞炎性病变来抑制胃黏膜萎缩。研究表明，NKX6.3是调控胃黏膜基因组DNA复制和修复的重要环节，对维持胃上皮细胞基因组稳定性有重要意义；
NKX6.3的失活可能会激活癌基因，灭活抑癌基因，从而促进胃肿瘤的发展。田锋亮等[35]动物实验应用益胃消瘀颗粒干预CAG大鼠3个月，观察大鼠胃黏膜病理形态的改善情况，结果显示，给药剂量越高黏膜萎缩、肠化程度越轻，提示该药对胃黏膜病理状态的逆转有意义，作用机制是通过调节NKX6.3水平，调控Sox2、Cdx2表达相关。
胃泌素(Gastrin,GAS)和生长抑素(Somatostatin,SS)均为胃肠道多肽激素，主要由消化道内分泌细胞和神经元释放。生长抑素是一种多肽类抑制激素，可有效抑制胃泌素、胃酸及组胺分泌，遏制肿瘤生长。GAS由胃窦及十二指肠黏膜的G细胞合成、释放，以诱导ECL细胞分泌组胺，并激活H2组胺受体以进一步调控胃酸分泌。因此可以通过调控GAS、SS的表达水平，进一步强化胃黏膜的保护机制，改善胃肠动力，达到防治CAG癌变的目的。
中医药通过辨证论治手段，灵活施治，能够提升HP的根除率；
通过调节炎症因子、介导炎症信号通路等方式改善炎症微环境，从而减轻炎症反应；
通过调控细胞增殖与凋亡、调节癌性基因表达等方式修复胃黏膜损伤，阻断胃黏膜病变向胃癌发展；
还可以调控胃肠激素，加强胃黏膜的防御机制。CAG的炎-癌转化“慢性胃炎→萎缩性胃炎→萎缩性胃炎伴肠化→异型增生→胃癌”被公认为经典的炎-癌转化模型，中医药对于CAG的治疗临床靶点多，不良反应相对较少，但由于CAG病理机制复杂，临床表现多变，中医药治疗周期长，且缺乏统一的辨证分型，因此，中医药防治CAG的缺点更值得我们重视。现阶段，关于中医药防治CAG向胃癌转变的研究以动物实验类研究为多，缺少临床大样本及远期疗效的研究，且缺少对其研究结果的总结归纳。因此，往后应注重开展高质量、多元化的CAG“炎-癌转化”机制的临床研究，进一步挖掘中医药逆转或延缓CAG的治疗潜力。