董龙春，李一鸣，孙超，包翠萍，杨筠，张明庆，杨正多，钟进*
近年来，直肠癌的发病率和死亡率均呈持续上升趋势，近一半的直肠癌患者确诊时已为局部进展期[1]。对于局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）患者，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）联合全直肠系膜切除术已成为临床标准治疗策略。大量研究证实，nCRT 可以增加保肛几率、提高R0 切除率、降低局部复发率、延长无病生存期和总生存期[2-6]。而nCRT后准确的疗效评估直接决定了患者的后续治疗方案。NCCN 指南[7]推荐高分辨MRI 应作为直肠癌评估的主要检查手段，应常规用于直肠癌nCRT 的疗效评估中。参考病理肿瘤退缩分级（pathologic tumor regression grade, pTRG）原则，Patel 等[8]基于MRI 上瘤床区域纤维化和残余存活肿瘤之间的比例，建立了MR 肿瘤退缩分级（magnetic resonance tumour regression grade,mrTRG）系统，用以评估直肠癌nCRT疗效。当前，mrTRG越来越广泛地被应用于直肠癌nCRT后疗效量化评估中，尤其是对mrTRG 1 级（代表病理完全缓解）的准确识别已成为近些年研究的热点。但这是一种基于T2 加权成像（T2 weighted imaging,T2WI）的传统形态学评估方法，具有较强的主观性，易受到瘤床复杂病理变化（炎性反应、纤维化、黏液变性、水肿）的影响，导致特异性、可重复性不高[9]。
目前国际上针对该评分系统诊断效能的研究较少，研究结果不甚统一。肿瘤T分期、黏液成分（T2WI高信号）、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia, MRF）状态、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）是直肠癌术前MR 评估的常用指标。这些MR指标对mrTRG有何影响，联合DWI能否提升mrTRG的诊断效能尚不清楚。因此，本研究旨在探讨mrTRG 的诊断效能及影响因素。
1.1 研究对象
本研究经过天津市人民医院学术伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022B15。回顾性分析2017年10月至2021年6月期间天津市人民医院肛肠诊疗中心收治的局部进展期中低位直肠癌患者病例129例。病例纳入标准：（1）距肛门10 cm以内、经病理确诊的直肠腺癌；
（2）术前MRI评估为局部进展期直肠癌（cT3～4和/或cN+）；
（3）完成常规长程新辅助同步放化疗；
（4）心、肝、肾功能及凝血功能正常；
（5）放化疗完成后接受根治性手术。病例排除标准：（1）MR图像存在较为严重伪影；
（2）治疗前及治疗过程中影像学检查发现肝、肺等远处转移。
1.2 nCRT方案
129 例患者均行常规长程同步放化疗。采用三维适形放疗技术，照射野包括肿瘤或瘤床及其周围2～5 cm 的安全边缘、直肠系膜区、髂内和闭孔血管淋巴引流区和骶前区。T4期肿瘤侵犯前方结构时（男性前列腺或女性阴道）需照射髂外血管淋巴引流区。照射剂量DT 45.0～50.4 Gy，单次剂量1.8～2.0 Gy，共25～28 次。放疗期间同步进行化疗，化疗方案为口服卡培他滨825 mg/m2，每天两次。放疗结束后6～12 周行根治性手术。
1.3 MRI检查时间及序列
使用Siemens Skyra 3.0 T MRI 扫描仪（西门子，德国）、18通道体部线圈进行MRI检查。所有病例均于同步放化疗前1 周及结束后4 周进行MRI 检查。扫描序列包括常规T1WI（横轴位）、高分辨率T2WI（矢状位、斜轴位、斜冠状位）和DWI（斜轴位，b值0、1000s/mm2）。具体扫描参数见表1。
表1 磁共振检查序列及参数
1.4 肿瘤退缩分级
参考国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2020年版），将pTRG分为0～3级[10]，参考MERCURY小组的研究将mrTRG分为1～5 级[8]，具体见表2。mrTRG 评分的关键在于识别残余肿瘤，残余肿瘤在T2WI 图上表现为中等信号，在DWI 图（b=1000 s/mm2）上表现为高信号，而在ADC 图上则出现相应的低信号。所有MRI 图像均由两名具有5 年以上胃肠影像学诊断经验的影像医师进行两次评估。首次评估仅观察高分辨T2WI序列图像，1 个月后，观察高分辨T2WI 序列联合DWI 图评估mrTRG分级。对于意见不一致的病例，由两名观察者相互协商后形成统一的mrTRG分级。
表2 肿瘤退缩分级
1.5 统计学分析
应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。以pTRG作为金标准，采用二分类法（mrTRG 1～2 对应pTRG 0～1，代表应答良好；
mrTRG 3～5对应pTRG 2～3，代表应答较差）计算mrTRG的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数、总符合率。采用Kappa 检验（二分类法）分析mrTRG 与pTRG 结果的一致性（Kappa≤0.40 表明一致性较差，0.40＜Kappa＜0.75 表明一致性中等，Kappa≥0.75 表明一致性较好）。采用分层分析，评估不同因素（DWI、T 分期、T2WI 高信号、MRF+、EMVI+）对mrTRG评分准确性的影响。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2.1 患者基本特征
入组患者年龄为（57.9±10.4）岁。肿瘤长径（5.1±1.5）cm，肿瘤下极与肛缘平均距离（4.9±2.2）cm，其他信息见表3。
表3 人口学及影像学一般特征
2.2 mrTRG与pTRG评估结果
单独采用T2WI序列进行评估，mrTRG 1～2级57例，3～5级72例。采用T2WI联合DWI序列进行评估，mrTRG 1～2级70例，3～5 级59 例。病理评估结果显示，pTRG 0～1 级66 例，pTRG 2～3 级63 例。mrTRG 与pTRG 间总体一致性中等（单纯T2WI：Kappa=0.602，P＜0.001；
T2WI+DWI：Kappa=0.693，P＜0.001）。与单纯应用T2WI序列相比，T2WI联合DWI提高了mrTRG的敏感度（86.4% vs. 82.9%）、特异度（83.9% vs. 77.1%）、阴性预测值（89.7% vs. 79.4%）、约登指数（70.3% vs. 60.0%）、总符合率（84.9% vs. 80.2%）（图1）。因此，下文中评估不同因素对mrTRG诊断效能的影响选用mrTRG（T2WI+DWI）。
2.3 nCRT前不同因素对mrTRG诊断效能的影响
分层分析结果显示，mrTRG 的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数、总符合率随着T 分期升高而减低。T2WI 高信号、MRF+、EMVI+使mrTRG 的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数、总符合率不同程度减低（T2WI高信号对敏感度的影响除外）,具体见表4。
表4 不同因素对mrTRG诊断效能的影响
本研究探讨了不同MR 指标（有无DWI、T 分期、T2WI 高信号、MRF+、EMVI+）对mrTRG 评分准确性的影响。研究结果显示，与单纯应用T2WI 相比，T2WI 联合DWI 能够提升mrTRG 的诊断效能，DWI 应作为常规扫描序列应用于直肠癌nCRT 后的疗效评估中。nCRT 前T 分期高、T2WI 高信号、MRF+、EMVI+是mrTRG的干扰因素，会降低评估的准确性。
3.1 DWI提升mrTRG的诊断效能
直肠癌nCRT 后，瘤床区域病理变化复杂，包括炎性反应、纤维化、黏液变性、水肿等，于T2WI 图像表现为混杂信号，难以区分，这就决定了基于T2WI 的mrTRG 评估存在很多不确定性[11]。反应良好的患者中，肿瘤坏死纤维化，主要表现为T2WI序列信号降低，但纤维化内仍可能存在少量肿瘤，常规T2WI序列无法准确分辨。
DWI能反映组织结构微观水平的变化，能够对残余肿瘤活性进行评估。残余肿瘤在DWI 图中表现为高信号，在纤维瘢痕低信号背景中更容易发现。既往大量研究发现DWI 可提高mrTRG 的观察者间一致性和准确性[12-15]。而且，通过测量ADC值，能定量评估肿瘤的病理变化，预测直肠癌nCRT 的疗效，尤其对病理完全缓解具有较高的预测价值[16-20]。本研究结果显示，T2WI 联合DWI 可提高mrTRG 与pTRG 间的总体一致性。与单纯应用T2WI 相比，T2WI 联合DWI 显著提高了mrTRG 的敏感度、特异度、阴性预测值、约登指数、总符合率，与上述研究相符。DWI能够提升mrTRG的诊断效能，推荐作为直肠癌nCRT后MR检查的常规扫描序列。
3.2 nCRT前T分期、T2WI高信号、MRF+、EMVI+对mrTRG的影响
nCRT前T分期高、黏液成分（T2WI高信号）、MRF+、EMVI+是直肠癌不良预后的危险因素[2,21-25]。而这些因素对mrTRG的评估是否存在影响还不甚清楚。本研究结果显示，在采用T2WI联合DWI 进行图像评估的条件下，T 分期高、T2WI 高信号、MRF+、EMVI+使mrTRG的准确性降低。且mrTRG的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数、总符合率随着T 分期升高而减低。
T 分期高、MRF+、EMVI+提示肿瘤体积负荷较大、壁外浸润深度大。由于肿瘤本身存在异质性，肿瘤体积越大，往往提示nCRT 后出现复杂病理变化的可能性就越大，影像鉴别肿瘤残余的难度随之增加。尤其是nCRT 后肿瘤内部及周边出现反应性炎症，尽管联合DWI，亦很难与残余肿瘤鉴别，导致mrTRG准确性下降。如果将残余肿瘤误诊为急性炎症，可能延误患者的治疗。相反，如果将急性炎症误诊为残余肿瘤，可能导致过度治疗。而T2WI 高信号代表肿瘤内部含有黏液成分。黏液区域由于T2WI 透过效应可在DWI 图中可表现为高信号，这时需结合ADC图加以鉴别。残余肿瘤于ADC图表现为低信号，而黏液区域表现为高信号。
3.3 局限性及展望
本研究存在一定的局限性。首先，肿瘤退缩为动态变化过程，单个时间点的评估无法反映和代表肿瘤的全部变化，采用跟踪扫描的方式或许能够带来更为准确的诊断结果。其次，患者性别、年龄、生活方式、肿瘤病理类型、淋巴结状态、基因类型、是否合并其他疾病等因素均可能会影响肿瘤对放化疗的反应及疗效评估，本研究未进行一一评价。以影像组学和深度学习为代表的人工智能可利用海量影像数据，在肿瘤诊断和疗效评估方面具有广阔应用前景[26-31]。利用人工智能评价局部进展期直肠癌nCRT 后疗效是我们的下一步研究方向。
综上，本研究结果表明，DWI 联合T2WI 能够提高mrTRG 的诊断效能，而T分期高、T2WI高信号、MRF+、EMVI+使mrTRG的诊断准确性降低，对于这类患者在实际工作中要更为细心、谨慎。研究结论对临床实践具有较高的指导价值，能有效降低因疗效评估不当造成治疗决策失误的发生率。
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
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